2016肺癌藥物治療中的藥物相互作用

1、Cancer Institute & Hospital Chinese Academy Of Medical Sciences,肺癌臨床治療中的藥物相互作用,,大 綱,概述患者過敏史、及合用藥物對藥物選擇的影響藥劑學藥物相互作用藥代動力學水平的相互作用藥效學水平的相互作用,在說明書批準的適應癥、用法用量下使用，仍會造成較嚴重的毒性反應,腫瘤治療特點,藥物治療窗窄個體化差異大,長期身體與心理的考驗，腫瘤患者容忍度

2、較低,化療方案復雜,,藥物治療方案復雜，輔助用藥常常被忽略,疾病診斷與發(fā)病機制,指南與共識內容不斷更新，藥物治療方案及監(jiān)測方式也不斷在更新，規(guī)范使用難度大,患者生存期延長慢性病治療特點,多種治療方式相互影響、多種治療藥物相互作用,概述,挪威，腫瘤相關死亡的住院患者，4%與藥物的相互作用有關【1】。加拿大不臥床的化療患者，潛在的藥物相互作用27%?；熁颊咚幬锵嗷プ饔檬录?76起，藥代動力學水平：55%，藥效學水平：25%；非抗腫瘤藥

3、物之間：87%；含抗腫瘤藥物的相互作用：13%【2】。最常見的非抗腫瘤藥物：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險因素：藥物的數(shù)目、種類、腦轉移。,腫瘤藥物治療中的相互作用的發(fā)生,患者個體情況容易被忽略---過敏史,患者用藥往往是環(huán)環(huán)相扣,常用保肝藥物：多烯磷脂、復方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時，臨床往往選用的是復方甘草酸苷此類患者選用利尿劑應慎重，速尿會誘發(fā)低血鉀的發(fā)生

4、 更換利尿劑或適量補鉀,藥物相互作用的定義與分類,聯(lián)合或先后序貫應用兩種或兩種以上藥物時，使原有藥物的作用和效應增強或減弱的現(xiàn)象。根據(jù)發(fā)生呢個機制分類藥劑學相互作用藥動學相互作用藥效學相互作用,藥劑學水平相互作用---胰島素,藥物學水平相互作用是指藥物之間在化學或者物理性質上的相互作用，在用藥前混合后導致一個或兩個藥物的療效或副作用等特征發(fā)生改變。發(fā)生在藥物添加到靜脈輸液（或注射）的容器中混合時，包括沉淀、結晶、變

5、色以及藥物與容器的相互作用，導致藥物的生物利用度下降和藥效降低。,藥代動力學：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉化和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律，并運用數(shù)字圖解或方程計算來表達其規(guī)律。 藥物 吸收 分布 代謝 排泄,,,,,指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學的改變，即一個藥物影響了另一個藥物的吸收、分布、代謝或清除。,藥動學水平相互作用,離子的作用

6、pH的影響食物的影響吸附作用胃腸運動的影響削弱腸吸收機能,一、影響藥物的吸收,多數(shù)靶向化療藥物為弱堿性小分子藥物2011年Smelick等使用一個流行病學方法調查使用PPIs的癌癥患者，他們從280萬患者數(shù)據(jù)庫中獲得了使用PPIs處方的癌癥患者的數(shù)據(jù)，評估不同癌癥類型、不同治療方案中使用抑酸藥物的比率，使用率在20-55%之間[1]。,【1】Smelick, G.S.et al. Prevalence of acid-red

7、ucing agents in cancer (CA) populations: an epidemiological perspective to predict drug-drug interaction (DDI) potential of orally administered pH-dependent cancer therapeutics [S110]. Annual Meeting of the American Soci

8、ety for Clinical Pharmacology and Therapeutics, National Harbor, MD, 12–17 March 2012.,吸收過程中的藥物相互作用,Table 1. Physicochemical properties of molecular targeted anticancer agents,Cancer Institute & Hospital Chinese Acad

9、emy Of Medical Sciences,吉非替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用,水中溶解性也體現(xiàn)出PH依賴型的特點，從pH值1.0時的21mg/ml，隨著PH的升高，顯著降低到 pH值7.0時低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC與 Cmax分別降低了44%和70%。,【3】European Medicines Agen

10、cy. Gefitinib (Iressa)—Assessment Report (2009).,厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用,40mg的奧美拉唑使用7天，150 mg單劑量厄洛替尼同時使用其AUC和Cmax分別減少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用藥方法相對奧美拉唑對于厄洛替尼體內藥代動力學的影響最小，其AUC和Cmax分別減少了15%和17%。簡單的增加厄洛替尼的劑量并不能彌補由于藥物相互作用

11、所帶來的藥效學的降低。,【2】US Food and Drug Administration. Erloitinib (Tarceva) prescribing information (2010).,克唑替尼（ Crizotinib）與PPIs的相互作用,克唑替尼具有pH依賴性溶解度，在1.6-8.2的PH范圍內，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會影響克唑替尼的吸收。但是，還沒有正式的研究對其記錄更新。

12、克唑替尼與高脂餐合用時AUC和Cmax降低14%。產品說明書上表明，克唑替尼可不考慮食物對其的影響。,[9]US Food and Drug Administration. Crizotinib (Xalkori) prescribing information (2011).,質子泵抑制劑作用持續(xù)時間,服用標準劑量的PPI第5天，胃內PH〉4持續(xù)時間埃索美拉唑 14h雷貝拉唑 12.1h奧美拉唑

13、 11.8h蘭索拉唑 11.3h泮托拉唑 10.1h,TKI與抑酸性藥物同時使用的建議,藥物分布---血漿蛋白結合酸性藥物 白蛋白結合堿性藥物 a1酸性糖蛋白或脂蛋白結合血漿蛋白結合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結合程度會對藥效和不良反應產生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽,順鉑、卡鉑與昂丹司瓊的相互作用,在昂丹司瓊的影響下，順鉑與HSA 相互作用力類型由靜

14、電引力轉變?yōu)槭杷饔昧橹?，使兩者形成的復合物更加穩(wěn)定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引起的嘔吐時，可能會同時提高順鉑的血漿蛋白結合率，降低其游離藥物濃度，造成藥效降低，應注意調整治療方案。 在昂丹司瓊的影響下，卡鉑與HSA 相互作用力類型未發(fā)生改變，但兩者形成的復合物的穩(wěn)定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引起的嘔吐時，可能會同時降低卡鉑的血漿蛋白結合率，造成其游離藥物濃度增大，加重其不良反應，應注意減少卡鉑的用量以減輕患者

15、的痛苦。,熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白的相互作用（王琛，藥物化學 山西醫(yī)科大學 2013（學位年度） ）,藥物生物轉化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見的酶，易被藥物誘導和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉化的因素 ---遺傳因素

16、 ---藥物相互作用 ---其它因素,FDA藥物相互作用研究指南（2014）,抗腫瘤藥物的CYP和PGP特質,口服靶向藥物的藥物相互作用,克唑替尼：強CYP3A4抑制劑，應盡量避免與一些治療窗窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素或辛伐他?。┖嫌没蛘呙芮斜O(jiān)測毒副作用。厄洛替尼：與強CYP3A4誘導劑利福平合用會大幅降低厄洛替尼的暴露量。與其他中強度CYP3A4誘導劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）合用也

17、可能降低厄洛替尼的暴露量。,口服靶向藥物的藥物相互作用,吉非替尼：與中強度CYP3A4誘導劑苯妥英合用會導致吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導劑人參也會發(fā)生潛在的藥物相互作用。如果必須與中強度CYP3A4誘導劑合用，應將吉非替尼的用量從每日250mg提高至每日500mg。由于對CYP3A4的競爭作用，吉非替尼可增加華法林治療的國際標準化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥物有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁

18、片、胺碘酮、銀杏葉片。,口服靶向藥物相互作用的處理策略,臨床常見抗腫瘤治療中延長QTc間期的藥物,抗抑郁藥物（氟西汀、帕羅西?。┛垢腥舅幬铮ù蟓h(huán)內酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥物（苯海拉明、雷尼替?。┪改c動力藥物（多潘立酮、西沙比利）,氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用,2011 年Delate 等［1］調查統(tǒng)計了美國4 個腫瘤研究中心2000 年1 月至2007 年11 月所有早期實體腺瘤并發(fā)血栓形成患者接受抗凝治療的記錄

19、，抗凝治療的腫瘤患者中74% 選擇華法林作為一線抗凝藥物， 15% 選擇低分子肝素。,【1】Delate T，Witt DM，Ritzwoller D，et al. Outpatient use of low molecular weight heparin monotherapy for first-line treatment of venous thromboembolism in advanced cancer［J］. Onco

20、logist，2012，17(3）：419-417.,氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用,R-華法林主要通過CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4 代謝；而S-華法林通過CYP1C9 代謝，若華法林與CYP1C9 抑制劑聯(lián)用，會提高血藥濃度，增加出血風險［1］Gunes 等［2］就5-FU 對腫瘤患者CYP1C9 活性的影響進行了臨床藥代動力學研究，結果顯示5-FU對CYP1C9 活性有抑制作用，這種作用在5-FU 多程化療后更

21、明顯，現(xiàn)此現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在基因型為CPY1C9*1*1的患者中。替吉奧作為一種前體藥物，其發(fā)生相互作用的風險更高，也更復雜。另外加用草酸鉑會進一步增加華法令的血藥濃度，增加用藥風險。,[1]Lindh JD，Holm L，Andersson ML，et al. Influence of CYP1C9genotype on warfarin dose requirements--a systematic review and meta

22、-analysis［ J］. Eur J Clin Pharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]Gunes A，Coskun U，Boruban C，et al. Inhibitory effect of 5-fluorouracil on cytochrome P450 1C9 activity in cancer patients[J] Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,98(

23、1)：197-100.,藥物的排泄,腎小球濾過 結合型 游離型腎小管分泌是主動轉運過程 競爭抑制腎小管重吸收 脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液的pH值大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過代謝清除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球濾過和腎小管分泌。,培美曲塞屬于一種陰離子鈉鹽抗腫瘤藥物，體內藥物70%-90%以原型通過腎小球過濾和腎小管分泌經腎排泄。藥代動力學研究中已經證實培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥物相互作用多發(fā)生于腎

24、排泄階段。腎小球濾過是不可飽和的且不受其他藥物所抑制，而腎小管分泌及重吸收的過程是可飽和的且可被其他合用藥物所抑制。腎小管細胞膜上陰離子轉運體（organic anion transporter, OAT）中的OAT3與OAT4在培美曲塞的排泄中起關鍵作用OAT族轉運體具有相似的底物專屬性,培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點,培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點,,OAT族轉運體具有相似的底物專屬性，小分子的有機陰離子如對氨基馬尿酸、甲氨蝶呤

25、、非甾體抗炎藥以及抗病毒核苷類似物等均為OAT的底物。當培美曲塞與這些藥物合用時，由于對轉運體OAT的競爭性結合，可能減少培美曲塞的排泄而造成體內藥物積蓄與毒性增加；同時OAT3與OAT4抑制劑（丙磺舒、卡托普利、普伐他汀、吲哚美辛）的合用也是培美曲塞發(fā)生藥物相互作用的主要機制。,培美曲塞與NSAIDs的藥物相互作用,布洛芬-腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20% (AUC增加20%)。

26、本品與布洛芬同時使用要謹慎。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前至少2天、用藥當天和用藥后至少2天，不推薦使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。在應用本品治療前至少5天、用藥當天和用藥后至少2天，也應中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果必須應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應，特別是骨髓抑制及胃腸道的毒性。,培美曲塞與NSAIDs的藥物相互作用,衷心感謝老師及 各位伙伴們的聆聽！,,Cancer Ins