抗癲癇藥物的相互作用與合理用藥

1、抗癲癇藥物的相互作用 與合理用藥,癲癇不同方案治療的療效,既往未治療的病人 470 例,嘗試所有辦法未達(dá)到無發(fā)作36%,首選單藥治療無發(fā)作率47%,合并用藥無發(fā)作率3%,三選單藥治療無發(fā)作率1%,Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.,,,,,次選單藥治療無發(fā)作率13%,,癲癇治療的一般規(guī)律,新診斷癲癇

2、 47% 一線AEDs 發(fā)作停止 13% 二線AEDs 發(fā)作停止 難以控制 40% 多藥治療 外科

3、干預(yù),,,,,,,,,,,聯(lián)合用藥的指征,單藥治療無效的發(fā)作 混合類型發(fā)作,抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用原則,不同作用機(jī)制藥物相配伍(藥效學(xué)）藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)）不良反應(yīng)少或無重疊監(jiān)測血藥濃度 臨床療效及患者耐受性最好，費(fèi)用最低,理想的AEDs特征,吸收快血漿蛋白結(jié)合率低半衰期長，呈線性動力學(xué)活性代謝產(chǎn)物少或無藥物相互作用少或無不良反應(yīng)少價格低廉,抗癇藥主要作用機(jī)制,中樞抑制性遞質(zhì)— GABA中樞興奮性遞質(zhì)

4、— 谷氨酸、天門冬氨酸、 已酰膽堿離子通道—— 電壓依賴性（Na Ca K） 化學(xué)性（Ca Na Cl）,AEDs對鈉通道的主要作用,① 減少最大鈉離子內(nèi)流的幅度② 阻斷電壓依賴性失活向過度去極化的轉(zhuǎn)移③延緩鈉通道從失活狀態(tài)的恢復(fù) CBZ PHT VPA

5、 OXC LTG TPM ZNS,電壓門控性鈣離子通道與 AEDs,分為B L N P Q R T 七種亞型,大腦有L、 P/Q、 N、 T四種亞型表達(dá)，前三種屬于高電壓激活通道，T型為低電壓激活通道.阻滯L型通道的同時可以產(chǎn)生抗驚厥和誘發(fā)驚厥發(fā)作的作用，L型通道拮抗劑可誘發(fā)失神發(fā)作。CBZ PHT PB TPM有拮抗L型通道的作用，但它們的抗癲癇作用難以預(yù)測。,電壓門控性鈣離子通道與 AEDs,LEV T

6、PM可阻滯N 通道， LTG GBP阻滯P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T型鈣離子通道,乙琥胺、丙戊酸鈉和托吡酯具有抑制T型鈣離子通道,氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物,CNS的氯離子通道屬于配基門控性離子通道，主要受 GABA與甘氨酸的調(diào)控 . GABA通過A、B、C三種受體發(fā)揮中樞抑制作用 PB BZs TPM 與GABAA結(jié)合，引起氯離子通道的開放，使神經(jīng)細(xì)胞膜超極化。PB主要延長 通道的開放時間，

7、BZs增加氯離子通道的開放頻率，TPM增加通道開放頻率的位點有不同。,氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物,脫羧酶 轉(zhuǎn)氨酶↖㈠ ↓ ↓ VGB ↙㈠TGB 谷氨酸—— GABA —— 琥珀酸半醛——膠質(zhì)細(xì)胞攝 ↑㈩GBP,幾種抗癇藥的作用機(jī)制,藥　　　　　　物

8、 作　用　　機(jī)　　制　　　PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 電壓依賴性鈉通道　　　 ＋　　　　　　　　 ＋　 ＋　

9、＋ ＋  電壓依賴性鈣通道　　　　　　　　　　　?。?＋ ＋ ＋ ＋ ＋  GABA介導(dǎo)的氯通道　　　　　 ＋　　＋　　　　　　 　 ＋  谷氨酸受體作用　　　　　　　　　　　　　　 ＋ ＋ 

10、 GABA作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ＋ ＋ ＋,,,,,,AEDs藥動學(xué)的相互作用,肝藥物酶誘導(dǎo)—— 肝藥物酶抑制—— 血漿蛋白替代—— 藥物吸收的交互作用——,AEDs與肝藥物酶,CYP分為4個主要家族和若干個亞家族同工酶,每種AED可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有8種CYP同工酶與AED代謝有關(guān)。,與AEDs代謝有關(guān)的主要同工酶,CBZ CYP3A4

11、 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A

12、4 CYP2C19,AEDs對CYP的誘導(dǎo),對CYP廣譜誘導(dǎo)—— CBZ PB PHT PRI對CYP同工酶選擇性誘導(dǎo)—— CYP3A4 FBM OXC TPM (＞200mg/d) LTG (300mg/d) ?,AEDs對CYP的抑制,VPA CYP2C19 UGT( LTG 代謝） OXC CYP2C19 （弱）FBM

13、 CYP2C19 TPM CYP2C19,,無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用AEDs,GBPLEVVGBPregabalin,藥物相互作用: 對細(xì)胞色素P450的影響,廣譜誘導(dǎo): 苯妥英 卡馬西平苯巴比妥撲癇酮CYP3A4 誘導(dǎo)

14、:奧卡西平菲氨脂托吡酯 (>200 mg/日)拉莫三嗪? (300 mg/日),酶誘導(dǎo),酶抑制,丙戊酸 (UGT, CYP2C9), 奧卡西平 (CYP2C19),,與AED和非AED藥物廣泛作用,,部分相互作用,AEDs血漿蛋白的替代作用,藥物 血漿蛋白結(jié)合率（%） PB 40-50 PHT

15、90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均為 0,

16、,AEDs Characteristic,新型 AEDs對傳統(tǒng) AEDs的影響,DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabineTopiramateVigabatrinZonisamide,,,PHT, phenytoin; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbit

17、al; PMD, primidoneAdapted from French and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8,PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenone,CBZnonenonenonenonenonenonenonenone,VPAnone25%decreasenonenonenon

18、enonenonenone,PHBnonenonenoneslightdecreasenonenonenonenone,PMDnonenonenonenonenoneNonenonenone,傳統(tǒng) AEDs對新型 AEDs的影響,,,,,DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproate,,,GBP, gaba

19、pentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, Vigabatrin,GBPnonenonenonenonenone,LTGdecdecdecdec+,TPM

20、decdecdecdecnone,TGBdecdecdecdecnone,LEVnonenonenonenonenone,ZONdecdecdecdecnone,OXC(MHD)decnonedecDec(slight),VGBnonenonenonenonenone,根據(jù)AED作用機(jī)制配伍,最佳組合 CBZ/PHT + TMP GBP

21、 CBZ/PHT + TGB VGB FBM不合理組合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB,根據(jù)AED相互作用配伍,合理組合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他藥物 GBP,LEV,TPM不合理組合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT