抗癲癇藥物的重癥副作用

1、抗癲癇藥物的重癥副作用,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院王學(xué)峰,研究背景,抗癲癇藥物是癲癇患者的首選治療手段，但是長(zhǎng)期應(yīng)用AEDs常常產(chǎn)生副作用，有些副作用是已知的可以預(yù)防的，有些副作用則是難以預(yù)測(cè)的甚至是嚴(yán)重的致死性的[ 1],流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)癲癇患者的死亡率是普通人群的2-5倍,而用AED的患者死亡率是沒用AEDs患者的5倍;在加拿大薩克其萬(wàn)對(duì)163例死亡的癲癇患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)多種AEDs是患者死亡的主要危險(xiǎn)因素.,1964－2000年

2、英國(guó)有331例重癥藥源性損傷死亡的患者中,由抗癲癇藥引起的死亡最多（65例）。 因此, Clarkson(2003)AEDs的致死性副作用是癲癇患者的死亡率遠(yuǎn)高于正常人群的重要原因之一[ 2]。了解AEDs引起的致死性副作用和發(fā)生與用藥的時(shí)間對(duì)于安全應(yīng)用AEDs有重要臨床意義。 Clarkson A, Choonara I,Surveillance for fatal suspected adverse drug rea

3、ctions in the UK. Arch Dis Child. 2003 Apr;88(4):366.,能引起重癥副作用的抗癲癇藥,國(guó)外發(fā)表過(guò)有關(guān)抗癲癇藥引起死亡的論文有229篇。其中涉及到的藥物包括：1　丙戊酸　　　　5　非氨酯　　9　噻咖賓2　苯妥英鈉　　　6　苯巴比妥　10 奧卡西平3　卡馬西平　　　7　加巴噴丁 4　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺,抗癲癇藥物引起死亡的原因,１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂

4、３、癲癇狀態(tài)4 、急性胰腺炎5 、高敏綜合征6 、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷,一藥物引起的肝功能損傷,1　肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性器官。2　目前已知肝臟的功能有1500多種，藥物代謝是其主要功能之一。3　3689種藥物主要在肝臟中進(jìn)行代謝4　1600多種藥物在肝功能有損傷時(shí)需慎用　　或忌用。5　890多種藥物能引起藥源性肝功能損傷,二　引起肝損傷的主要藥物,1

5、　非類固醇抗炎藥　2　抗高血壓藥物3　治療糖尿病藥　　4　抗癲癇病藥5　抗精神病藥物　　6　麻醉劑7　抗生素．　　　　8　細(xì)胞毒性藥物　Chitturi S, George J.Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83.,三　抗癲癇藥物引起的肝功能損傷,抗癲癇藥物代謝綜合征：2000年,英國(guó)重癥藥源性損傷（＞16歲）339例中有331例死亡（不含藥物過(guò)量和疫苗接種）抗癲癇藥最多（65例）細(xì)胞素

6、毒性藥物（54例）麻醉劑（50例）抗生素（49例）Chitturi S, George J. Semin Liver Dis. 2002;22(2):169-83,四　引起肝損傷的主要抗癲癇藥,國(guó)外發(fā)表過(guò)有關(guān)抗癲癇藥引起肝功能損傷的論文有239篇。其中涉及到的藥物包括：1　丙戊酸　　　　5　非氨酯　　9　　噻咖賓2　苯妥英鈉　　　6　苯巴比妥　10　左乙拉西坦3　卡馬西平 (奧卡西平) 　7　加巴噴丁4

7、　拉莫三嗪　　　8　唑尼沙胺 威脅生命的副作用：　　皮膚反應(yīng)、血液系統(tǒng)異常，肝功損傷,心律紊亂,四　抗癲癇藥引起肝損傷的機(jī)制,1　毒性代謝產(chǎn)物中毒：2　免疫機(jī)制：3　 膽汁淤積：,抗癲癇藥引起肝損傷的三種機(jī)制：,1　毒性代謝產(chǎn)物中毒：藥物進(jìn)入肝臟后，經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系作用，代謝轉(zhuǎn)化成為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、氧自由基和氮自由基等，它們與大分子蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合或直接將肝細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過(guò)氧化，破壞膜的完整性,引起

8、肝細(xì)胞死亡。抗癲癇藥的毒性代謝物需與肝內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合解毒，如毒性代謝物的產(chǎn)生超過(guò)了肝內(nèi)谷胱甘肽進(jìn)行代謝的量，就會(huì)引起肝損傷（Helmut Sies 1997）。,2 免疫機(jī)制 多數(shù)藥物分子量較小，本身并不具有抗原性，但在特異質(zhì)個(gè)體或代謝異常情況下，藥物及其代謝物與肝內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后可形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)免疫機(jī)制，導(dǎo)致過(guò)敏性變態(tài)反應(yīng)。免疫介導(dǎo)的肝損傷既可通過(guò)產(chǎn)生特異性抗體，經(jīng)巨嗜細(xì)胞誘發(fā)體液免疫，也可通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒作

9、用，誘發(fā)細(xì)胞免疫，或經(jīng)以上兩條途徑共同作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷。,,過(guò)量的免疫復(fù)合物在肝內(nèi)沉積，可引起重癥肝炎。有的患者還可因循環(huán)免疫復(fù)合物在局部沉積引起關(guān)節(jié)炎、腎炎等肝外過(guò)敏反應(yīng)，此時(shí)，外周血中γ-球蛋白或IgG增高,并可測(cè)到多種自身抗體，而引發(fā)這種特異質(zhì)反應(yīng)的主要因素與遺傳基因使個(gè)體肝藥酶系統(tǒng)呈現(xiàn)遺傳多態(tài)性，即藥物代謝的個(gè)體差異有關(guān)。,五　肝損傷的病理類型,按照病理改變不同，抗癲癇藥引起肝損傷可分成肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、過(guò)敏反

10、應(yīng)型及混合型四種。,,肝細(xì)胞型的病理改變與病毒性肝炎的肝損傷相似，為彌漫性肝實(shí)質(zhì)損傷，光鏡下可見點(diǎn)狀壞死、橋接壞死、小葉中心性壞死或多小葉壞死，嚴(yán)重者有帶狀或塊狀肝壞死，網(wǎng)狀支架塌陷，小葉及匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，淤膽伴Kupffer細(xì)胞增生和肥大；,,膽汁淤積型的主要病理改變?yōu)楦蚊?xì)膽管淤膽，伴肝細(xì)胞輕度損傷。光鏡下肝細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞內(nèi)膽色素沉著，毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成，肝細(xì)胞呈氣球樣變、灶狀壞死或脂肪變性，嗜酸性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞在匯管

11、區(qū)浸潤(rùn)，可伴小膽管增生及假小膽管的形成,,過(guò)敏反應(yīng)型的病理改變以肝實(shí)質(zhì)損傷為主，如點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、橋接壞死及大塊狀壞死，可伴有不同程度的淤膽、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，及肝內(nèi)肉芽腫的形成;　 混合型：病理改變多以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷為主，伴輕度淤膽，病變程度變化不一。,六　丙戊酸引起肝損傷的特征,,1　流行病學(xué),239篇有關(guān)抗癲癇藥物引起的肝損傷中丙戊酸是最多的。 　　在英國(guó)對(duì)16歲以上，排除藥物過(guò)量和疫苗接種 外的重癥藥物副作用

12、死亡的331例病人進(jìn)行的調(diào)查顯示抗癲癇藥是引起死亡的最常見原因（65例死亡），其中丙戊酸占首位（31／65例），死亡的主要原因是暴發(fā)性肝壞死。,2　VPA致肝壞死的年齡特征,傳統(tǒng)認(rèn)為VPA引起HI主要見于兒童，但實(shí)際上病人的年齡分布非常廣泛。Antoniuk(1996)報(bào)道的3例VPA引起重癥HI病人的年齡為2-5歲；而Konig [13] 復(fù)習(xí)的26例VPA引起的暴發(fā)性肝壞死病人年齡為17-62歲;Darrue[12]報(bào)道VPA引起血

13、氨升高和昏迷病人的年齡為41歲。表明VPA引起HI年齡的選擇性并不強(qiáng)，不同年齡段服用VPA的病人都可能出現(xiàn)HI。,3　危險(xiǎn)因素,Dreifuss(1989)及其助手總結(jié)了1978～1984年間與VPA治療有關(guān)的致死性肝壞死的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)2歲以下兒童、多種AEDs合用、伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或發(fā)育遲緩者，尤其是有遺傳疾病者最易發(fā)生藥源性HI。也有報(bào)道干擾線粒體代謝的藥物（如四環(huán)素類）可加重VPA的肝毒性。,4　肝壞死出現(xiàn)的時(shí)間,VPA致肝壞死

14、出現(xiàn)的時(shí)間在不同病人間有很大的不同: Fayad(2000)報(bào)道1例8歲男孩用VPA1月后出現(xiàn)黃疸，數(shù)日后出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死，繼之死亡。Konig (1999)報(bào)道VPA引起致死性肝壞死死亡的26例病人中都是在用藥6－7年后才發(fā)生肝壞死。發(fā)病時(shí)間不同可能與VPA引起肝壞死的機(jī)制不同有關(guān),5　VPA致肝功能障礙的臨床表現(xiàn),1)　暴發(fā)性肝功能損傷2)　普通型肝功損傷3)　亞臨床型肝功能損傷,（1）暴發(fā)性肝壞死的臨床表現(xiàn),暴發(fā)性

15、HI易發(fā)生在用藥開始的前3個(gè)月 ①　首發(fā)癥狀：乏力，食欲下降，嘔吐，　　　　　繼之有黃疸，發(fā)熱。②　以后可出現(xiàn)全身廣泛性出血和出血性休克，部分病人的皮疹，多數(shù)病人有浮腫，后期有意識(shí)障礙③　出現(xiàn)上述癥狀后，常在數(shù)天內(nèi)死亡,,（2）普通型肝HI多出現(xiàn)在用藥開始的前6個(gè)月，約有15%～30%的患者出現(xiàn)輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高等肝功能異常，伴或不伴臨床癥狀，其產(chǎn)生可能與用藥劑量有關(guān)，并且大多同時(shí)服用其它酶誘導(dǎo)藥物，如與PB合用時(shí)更

16、易出現(xiàn)。,6　輔助檢查,1 肝功能檢查：常規(guī)的肝功能檢查不能發(fā)現(xiàn)全部的肝壞死，但有肝功能正常者的預(yù)后明顯好于異常者。由于許多丙戊酸引起的肝壞死在早期肝功能變化不明顯，而肝活檢則有顯著的肝壞死表現(xiàn)，因而Konig（1998）等人提出常規(guī)的肝功能檢查不能作為判別有無(wú)肝壞死的指標(biāo)。2　肝活檢是判別VPA致肝壞死較為理想的指標(biāo)。,典型病例,患者16歲，男，3年前因行為異常和四肢抽動(dòng)到當(dāng)?shù)貎和t(yī)院就診，按腦炎治療3周好轉(zhuǎn)出院。出院后3月，出現(xiàn)發(fā)

17、作性意識(shí)喪失，跌倒，四肢抽動(dòng)，擬診繼發(fā)性癲癇，用VPA治療，3周后出現(xiàn)低熱，按感冒處理，沒有明顯效果，1周后出現(xiàn)食欲下降，入院診治，入院次日常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶108單位，谷丙56單位。入院6天病情加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙，9天后無(wú)效死亡。尸體解剖提示肝壞死（肝小葉中心壞死）。診斷為藥源性肝功能衰竭。,國(guó)內(nèi)AEDs代謝綜合征的特點(diǎn),23例肝功能損傷的特征：19例，4例?！∧?2例，女11例，　14例與VPA有關(guān)，8例與CBZ、PB有關(guān)，1

18、例與PHT有關(guān)。年齡2－56歲。早期癥狀：持續(xù)的食欲下降，乏力。發(fā)展速度：1－3周。肝功能損傷特點(diǎn)：谷草轉(zhuǎn)氨酶在早期升高。,8　預(yù)后,VPA引起普通型HI的預(yù)后較好，通過(guò)保肝，減少藥物劑量常能使肝功能恢復(fù)。　　暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。文獻(xiàn)報(bào)道療效最好的是Antoniuk(1996)報(bào)道的3例病人，其中2例存活，1例死亡；預(yù)后最差的是Decell MK(1994)研究的3個(gè)病例，全部死亡?！PA引起的血氨升高者預(yù)后相對(duì)較好 V

19、PA致暴發(fā)性肝壞死的死亡極高。,9　VPA致肝壞死的治療,1　VPA過(guò)量引起的普通型HI可通過(guò)減少藥物劑量和保肝使患者的肝功能改善，聯(lián)苯雙脂在降低患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶上有效。　左旋康胃素可能對(duì)VPA引起的急性肝壞死有效。2　VPA致肝壞死者行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（1）慎用于少年型遺傳性共濟(jì)失調(diào)病人合并癲癇發(fā)作者，此類病人更易發(fā)生肝壞死。Koaig(1999)報(bào)道1例少年型遺傳性共

20、濟(jì)失調(diào)病人合并部分性癲癇發(fā)作者，2月后出現(xiàn)肝功能損傷，停藥10天后出現(xiàn)肝性腦病和全身出血，支持治療4周后死于多器官衰竭。在此之前還有26例類似的報(bào)道.,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（2）不能用于肝性腦病中的癲癇發(fā)作：　　肝性腦病是由肝功能損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可逆性損傷，其中癲癇的發(fā)生率為2－33％，VPA和安定類藥物的應(yīng)用可誘導(dǎo)致死性肝壞死。PHT和卡巴噴丁是相對(duì)安全的藥。,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（3）不能用于線粒體肌

21、病和腦病病人的癲癇發(fā)作：　Krahenbuhl(2000)報(bào)道3例有慢性線粒體肌病病人出現(xiàn)癲癇和癲癇狀態(tài)，用VPA治療5月后死于暴發(fā)性肝壞死，發(fā)病機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸引起的肝壞死與線粒體的功能狀態(tài)有關(guān)。作者認(rèn)為在用丙戊酸治療前一定要排除線粒體腦肌病的可能。,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（4）遺傳性疾病中的癲癇發(fā)作用丙戊酸前要注意其特殊性：Njoistad(1997)報(bào)道1例有精神發(fā)育遲緩，注意力不集中和耐藥性癲癇的男孩用丙戊酸治療

22、4個(gè)月后死于暴發(fā)性肝壞死，尸解和細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏酰基－CoA脫氫酶，病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)，作者認(rèn)為對(duì)這類病人使用VPA一定要進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。,,Chabrol(1994)報(bào)道1例用丙戊酸3月后死于暴發(fā)性肝壞死的3歲女孩，淋巴細(xì)胞檢查，肝細(xì)胞培養(yǎng)和皮膚纖維細(xì)胞的培養(yǎng)都發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)缺乏細(xì)胞色素C氧化酶，作者認(rèn)為是丙戊酸的應(yīng)用是引起病人死亡的主要原因。,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（5）肝移植癲癇發(fā)作中慎用VPA：　　

23、肝移植病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)選用丙戊酸可能因急性肝壞死引起病人死亡；因丙戊酸致肝壞死病人進(jìn)行肝移植極易出現(xiàn)彌漫性腦灰質(zhì)變性。,10　丙戊酸在特殊情況下的應(yīng)用,（6）Alpers病不能用VPA　本病表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，難治性癲癇，病理上表現(xiàn)為灰質(zhì)變性。Schuabe(1997)報(bào)道2例病人用VPA治療病人，1例5歲發(fā)病，用VPA后，8歲死于肝功能衰竭，另1例5歲發(fā)病，用VPA6個(gè)月后死于肝壞死。作者認(rèn)為本病的癲癇發(fā)作不能用VPA。,10　丙戊酸

24、在特殊情況下的應(yīng)用,（7）肝硬化，乙肝，丙肝等慢性肝病者慎用VPA：Konig(1999)報(bào)道因VPA致肝壞死死亡的26例病人中，14例有各種不同的肝病。Fayad報(bào)道1例復(fù)雜部分性發(fā)作病人用VPA治療死亡的病人尸解發(fā)現(xiàn)有甲型肝炎，認(rèn)為甲型肝炎的病人不用VPA是明智的。,不同抗癲癇肝功能損傷的特征,藥物　年齡　　　時(shí)間　 　預(yù)后　　表現(xiàn)VPA　2-62歲 　　1月-7y 　差　?、瘢驝BZ　1－81歲　　4天－50天

25、　較好?、瘢騆TG　各種年齡　　不等　　　不定　Ⅰ－ⅡFBM ＜5歲　　　1年內(nèi)　　　差　?、瘢騊HT　　不定　　　不定　　　較好　 Ⅰ－ⅢPB　　　兒童　　　不定　　　較好　 Ⅰ－Ⅱ,,,,抗癲癇藥物引起死亡的原因,１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4 、急性胰腺炎5 、高敏綜合征6 、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷,(二)致死性心律

26、紊亂,AEDS引起的致死性心律紊亂是癲癇患者藥源性死亡的另一個(gè)重要的原因. Jacome(1987年)首次報(bào)道卡馬西平可引起癲癇患者的暈厥和死亡。 Kwon(2004年）在對(duì)178例兒童死亡的病例研究是也提出心律紊亂是兒童死亡的重要原因，其表現(xiàn)為Q-T間期的延長(zhǎng)。,實(shí)驗(yàn)研究,AEDs引起致死性心律紊亂受到實(shí)驗(yàn)研究的支持。Danielsson[7]等人用細(xì)胞學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪能使心肌細(xì)胞的鉀離子電流分別減少40%，卡馬西平（CBZ）

27、能使心肌細(xì)胞的鉀離子電流減少20%；另有研究顯示苯妥英鈉（PHT）、苯巴比妥（PB）也能通過(guò)阻滯K離子通道回返電流（Rectifying K current, Ikr）導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，去極化時(shí)限提前[8-9]，認(rèn)為AEDs對(duì)心肌細(xì)胞鉀離子電流的影響是導(dǎo)致致死性心律失常和患者突然死亡的重要原因[7-9]。,2　藥物,心律異常是癲癇患者致死性因素之一。致死性心律異常主要見于作用機(jī)制為離子通道阻滯的AEDs。該類AEDs通過(guò)阻滯鈉離子或鈣離

28、子通道而穩(wěn)定突觸前、后膜發(fā)揮其抗癲癇作用，但其同時(shí)對(duì)心臟Ikr亦有阻滯作用。Ikr延遲在心肌復(fù)極化和病理狀態(tài)下心交感活動(dòng)增強(qiáng)中有重要作用，是長(zhǎng)QT綜合征的病理基礎(chǔ)，阻滯IKr離子流可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)而致死[9-10]。,,AEDs引起致死性心律紊亂主要發(fā)生在CBZ。CBZ有致心律失常的副作用。Jacome(1987年)首次報(bào)道CBZ引起癲癇患者的暈厥和死亡；Checchinim(1995)報(bào)道1例用CBZ的患者在血藥濃度正常范圍內(nèi)出現(xiàn)了

29、持續(xù)性竇性心動(dòng)過(guò)速; Johnson(1997)也報(bào)道1例40歲女性，用CBZ后出現(xiàn)竇房結(jié)功能紊亂。,,Tmmings[11] 研究了14例猝死的病人，其中11例是用CBZ，認(rèn)為CBZ所致的致死性心律紊亂是引起癲癇患者死亡的主要原因；Persson[12]等人研究了15例新診斷的癲癇病人用CBZ前后的心律變化，發(fā)現(xiàn)用藥以后，癲癇患者RR間期明顯延長(zhǎng)，證實(shí)CBZ能通過(guò)影響患者的交感和副交感神經(jīng)改變睡眠中的心律，引起患者的突然死亡。近期一項(xiàng)

30、臨床調(diào)查顯示，經(jīng)CBZ治療的患者發(fā)生猝死者占猝死患者中的85%，死亡原因與心肌功能異常有關(guān)[13]。發(fā)生機(jī)制可能是CBZ減慢房室間傳導(dǎo)，增加自主神經(jīng)的交感節(jié)律而抑制副交感有關(guān)[14]。,卡馬西平引起致死性心律紊亂的原因,1 Druschky(2001)用間碘苯甲胍單相CT(MIBG-spect)研究了11例用CBZ,11例不用CBZ的顳葉癲癇患者,16例志愿者的HRV,發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者的時(shí)間頻譜變異很大,副交感占優(yōu)勢(shì),調(diào)節(jié)功能差,這種心

31、功能的特征容易產(chǎn)生心律異常.2 癲癇發(fā)作后腦干功能抑制導(dǎo)致了低氧血癥,這種心功能的不穩(wěn)定易產(chǎn)生致死性的心律失常.,致死性心律紊亂的誘因,1 CBZ過(guò)量:Nilsson (2001) 研究了6880例癲癇患者,對(duì)其中57例猝死,171例對(duì)照進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)多藥治療,CBZ濃度超高,劑量變化太頻是猝死發(fā)生的三大危險(xiǎn)因素.Mise(2005)研究了血濃度與CBZ引起致死性心律失常的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血濃度達(dá)到170mmol/L時(shí)常有致死性心律失常發(fā)

32、生.2 CBZ的突然停用:Hennessy(2001)在用視頻心,腦電圖對(duì)癲癇患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)在停用CBZ前后癲癇患者最高和最低心率發(fā)生了明顯變化(19%),認(rèn)為CBZ的停用可使癲癇患者睡眠中的交感神經(jīng)興奮性增加,引起致死性心律紊亂的發(fā)生.,抗癲癇藥物引起死亡的原因,１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4 、急性胰腺炎5 、高敏綜合征6 、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括D

33、IC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷,癲癇狀態(tài),卡馬西平，苯妥英鈉，丙戊酸，苯巴比妥過(guò)量時(shí)都可能出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。這種癲癇狀態(tài)一般情況是耐藥性癲癇狀態(tài)，安定，苯巴比妥等一線抗癲癇狀態(tài)的藥往往無(wú)效。碳血灌注可能是挽救病人生命的最好措施。,,Spiller(2002)報(bào)道2例患者CBZ過(guò)量引起癲癇狀態(tài)死亡. 1例18歲女性,用CBZ4天后出現(xiàn)癲癇狀態(tài),各種藥治療無(wú)效,4小時(shí)后死亡;另1例是18歲的男孩,出現(xiàn)癲癇狀態(tài)2小時(shí)內(nèi)用各種藥物治療無(wú)效.死亡,發(fā)病過(guò)

34、程中發(fā)現(xiàn)患者都有復(fù)雜的心律失常,且耐藥.,部分患者停用苯巴比妥2-4天后可能出現(xiàn)焦慮，不安寧，節(jié)律性震顫，如果誤診或確診后沒有進(jìn)行正確的治療，隨之就有高熱，死亡（Sarecchin),抗癲癇藥物引起死亡的原因,１、致死性肝功能損傷２、致死性心律紊亂３、癲癇狀態(tài)4 、急性胰腺炎5 、高敏綜合征6 、抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征7 、不明原因的突然死亡。8 、包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)損傷,高敏綜合征,1 高敏綜合征(1228);

35、 PHT 415 CBZ 356 OX 13 LB 1182 機(jī)制: 基因突變(微粒體環(huán)氧化物水解酶 基因突變) 病毒感染,基因突變,Genetic analysis of microsomal epoxide hydrolase in patients with

36、 carbamazepine hypersensitivity.Green VJ, Pirmohamed M Kitteringham NR,Biochem Pharmacol. 1995 Oct 26;50(9):1353-9.,環(huán)境因素------病毒感染,For abacavir, it has been suggested that preprescription genotyping for HLA-B*5701 i

37、n whites may reduce the incidence of hypersensitivity. However, as we search for these genetic factors, it is important that we do not forget environmental predispositionGenetic factors in the predisposition to drug-

38、induced hypersensitivity reactions.Pirmohamed M.AAPS J. 2006 Feb 3;8(1):E20-6,病毒感染,Case reports and literature review: the association between reactivation of human herpes virus-6 and peripheral white blood cell count

39、in patients with carbamazepine-induced hypersensitivity syndrome.·   Matsuda K, Ohnuma T,Fukuta M,Department of Psychiatry, Juntendo Koshigaya Hospital, 560 Fukuroyama, Koshigaya-shi, Saitama 343-0032, J

40、apan.,病毒感染,CONCLUSIONS: We propose that some cases of AHS are accompanied by reactivation of not only HHV-6 but also HHV-7. HHV infection may contribute to the severity, prolongation, or relapse of AHS and may possibly h

41、ave fatal consequences in some susceptible individuals receiving the anticonvulsants.Association of anticonvulsant hypersensitivity syndrome with Herpesvirus 6, 7.Oskay T, Karademir A, Erturk OI. Epilepsy Res. 2006

42、Jul;70(1):27-40,（四）高敏綜合征,高敏綜合征的病人表現(xiàn)為皮膚損傷，內(nèi)臟損傷，血液系統(tǒng)的損傷。其中內(nèi)臟損傷(多器官)是引起患者死亡的主要原因.皮膚損傷: 斯-約綜合征, 中毒性表皮壞死溶解癥 多形性紅斑內(nèi)臟損傷: 肝臟功能損傷,間質(zhì)性肺炎,腎衰 多器官衰竭,,血液系統(tǒng)損傷: 嗜酸性細(xì)胞增多癥,不典型淋巴細(xì)胞病，血小板減少，抗球蛋白

43、試驗(yàn)陰性的溶血性貧血，有 1例卡馬西平高敏綜合征的患者有類白血病反應(yīng)。,患者的預(yù)后有明顯的不同。中毒初期，如果癥狀被認(rèn)識(shí)到，并立即停用可疑藥物，病情可在幾周內(nèi)緩解，皮疹消失，留下輕度的脫屑，體溫下降，血液異常消失。但也有些患者盡管停用可疑藥物，高敏綜合征仍然繼續(xù)發(fā)展，病情加重，少數(shù)情況下患者可因繼發(fā)性膿毒血癥而死亡，如果有肝功能異常存在，這種死亡率可達(dá)20%。如果用強(qiáng)的松治療，病情可以迅速好轉(zhuǎn)。有高敏綜合征的患者如重新暴露在可疑藥物中可

44、能重新出現(xiàn)發(fā)熱，皮疹，淋巴結(jié)病。,（五）抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征,癲癇患者可出現(xiàn)兩種不同形式的低鈉血癥，即；低鈉性低鈉和稀釋性低鈉，后者的產(chǎn)生與抗利尿激素不恰當(dāng)分泌有關(guān)。 低鈉性低鈉的治療原則是補(bǔ)鈉，稀釋性低鈉血癥禁止補(bǔ)鈉，兩者的治療完全相反。 Kloster等人對(duì)兩例死亡的癲癇患者的解剖發(fā)現(xiàn)抗利尿激素不恰當(dāng)分泌是引起患者的主要原因，而卡馬西平，澳卡西平是引起抗利尿激素不恰當(dāng)分泌綜合征中最常見的藥物。,(七）血液系統(tǒng)損傷,Won