丙戊酸鈉在抗癲癇藥物中的地位模板

1、丙戊酸鈉在抗癲癇藥物中的作用與地位復旦大學兒科醫(yī)院 孫道開,癲癇的概況,患病率0.4~1%全世界5000萬患者，我國600萬（4.4‰）40%患者出現(xiàn)行為，神經及智能障礙患者死亡率比正常人高2~3倍傳統(tǒng)藥物療效不足，耐受性差發(fā)作頻率與生活質量最密切相關正確診斷是合理治療的根本保證,癲癇的治療,有些患者并不需要治療大多數(shù)患者需要抗癲癇藥物治療（包括促腎上腺皮質激素 / 類固醇）生酮飲食可能對難治性癲癇有效部分

2、患者可能需要手術治療 --手術切除 --姑息性治療其它治療手段（迷走神經刺激術、行為療法等）,抗癲癇藥治療,傳統(tǒng)藥物 臨床應用 苯巴比妥 PB 1912年 苯妥英鈉 PHT 1938年

3、 撲癇酮 PRM 1952年 卡馬西平 CBZ 1963年 丙戊酸鈉 VPA 1963年新型抗癲癇藥 臨床應用 氨己烯酸

4、 1989年 拉莫三嗪 1991年 非氨酯 1993年 托吡酯 1995年,抗癲癇藥物治療規(guī)律,藥物治療癲癇的

5、目的,完全控制發(fā)作不良反應最少最理想的生活質量,發(fā)作類型與抗癲癇藥,傳統(tǒng)AEDs的抗癇譜,藥物 部分性 繼發(fā)性 原發(fā)性 失神 肌陣攣 強直陣攣性 強直陣攣性丙戊酸 ? ? ? ? ?安定類 ? ?

6、 ? ? ?卡馬西平 ? ? ?苯妥英 ? ? ?苯巴比妥 ? ? ?乙琥胺 ? ?,,,,特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥,全面性強直陣攣發(fā)作德巴金（丙戊酸鈉）拉莫

7、三嗪,失神發(fā)作德巴金（丙戊酸鈉）乙琥胺,,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,肌陣攣德巴金（丙戊酸鈉）拉莫三嗪,,復雜部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡

8、西平 拉莫三嗪,癥狀性部分性發(fā)作一線用藥,單純部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪,,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,癥狀性部分性發(fā)作一線用

9、藥,繼發(fā)性全面發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪 丙戊酸,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,癥狀性全面發(fā)作的一線用藥,全面性強直陣攣

10、發(fā)作 德巴金（丙戊酸鈉） 拉莫三嗪 托吡酯,失神發(fā)作 德巴金（丙戊酸鈉） 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,肌陣攣 丙戊酸 拉莫三嗪,非典型失

11、神發(fā)作 丙戊酸 拉莫三嗪,育齡婦女，沒有懷孕并且不打算受孕,,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,妊娠或哺乳期婦女,Steven Karceski, Martha Morre

12、ll, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,不伴有嚴重內科疾患的老年病人,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series

13、 Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,伴有抑郁癥的患者,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,,選擇抗

14、癲癇藥應考慮的因素,療效不良反應(特異性/過敏，急性與劑量有關，對組織的、器官及認知功能的慢性作用，致畸性)易于應用，提高依從性價格,,請病人注意的事項,,藥物治療僅抑制發(fā)作，目前尚無治“本”的藥物首次用藥不一定使發(fā)作完全消失，需調整劑量或改換其他藥物至少應有5倍平均發(fā)作間隔的時間才能判斷療效合用其他藥物時應注意藥物間相互作用，該藥是否禁用或慎用于癲癇嚴格尊守醫(yī)生規(guī)定的劑量和服用方法,即刻和延遲作用,丙戊酸在動物模型中一次

15、給藥后即刻產生短時間的抗驚厥作用，一些研究也證明了長期服藥的抗驚厥作用在點燃癲癇大鼠給藥中發(fā)現(xiàn)，抗驚厥作用明顯，在PTZ模型和癲癇病人中也發(fā)現(xiàn)丙戊酸明確的延遲治療作用丙戊酸的延遲作用，決定了治療過程中可以不考慮給藥方式，每日治療劑量分1次、3次或持續(xù)輸注均可,CNS Drugs 2002;16(10),,德巴金緩釋片 - 雙重緩釋作用,,一次服用2g丙戊酸標準片和緩釋片后的血藥濃度,Barré J, Berger Y (1

16、989),丙戊酸標準片,德巴金緩釋片,,,治療窗,,Efficacy of Valproate on Different Seizure Types (Coverins, 1982),GS PS,TotalPho-s SAbsenceClonic STC S,TotalSGTC SS/CPS,%,,Efficacy of Valproate on Dif

17、ferent Seizure Types (Coverins, 1982),,GS PS,Total,TotalSGTC SS/CPS,88.9%,51.7%,Efficacy of Valproate on Different Seizure Types (Coverins, 1982),,,VPA effective in All epilepsy types and

18、syndromes,Recent Randomised Comparative Clinical Trials,1. Richens et al, J. Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 19942. Heller et al, J. of Neurol., Neurosurg. and Psychiatry, 1995,HELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Ne

19、urosurg. & Psychiatry; 1995; 58: 44-50,VPA versus PB, PHT, CBZ in adult onset epilepsy (UK),Long term ( 30 months) randomised comparison of VPA, CBZ, PHT and PB in patients with PS or PGTCS -N = 243)> 16 years

20、 oldnewly diagnosed> 2 GTCS or PS w/wo SGS in the preceding year,,Results,76% remained on the randomised treatment (at 3y),,,HELLER .AJ.et al. J. of Neurol. Neurosurg. & Psychiatry; 1995; 58: 44-50,Actuarial %

21、of patients remaining seizure free in the 4 drug groups,抗癲癇藥物長期安全性 抗癲癇藥物的致畸性 抗癲癇藥物與發(fā)作加重,抗癲癇藥物選擇,最有效控制發(fā)作,藥物的安全性,,,,,,丙戊酸的安全性,From Wang Xufeng,丙戊酸的安全性,83.1%,17.9%,542例癲癇,97例病人(17.9%),,,PHT46.57%,CBZ 9.62%,VPA7.1%,PB

22、9.62%,,,,,皮疹、多毛少見（?1%）*脫發(fā)及發(fā)質和顏色改變1%-11%*其它的報道都很少。Bleck 和Smith報道了 2例類SLE病人，Kamper等人報道2例皮膚脈管炎的病人,皮膚副反應,丙戊酸的安全性,,*多發(fā)生前6月，不必改變劑量可緩解,胃腸道副反應,胃腸道副反應（消化不良、胃燒灼感、惡心、厭食）見于6%-45%患者，多發(fā)生在服藥初期，改用腸溶劑型降低到3%-6%,,丙戊酸的安全性,肝功能損害,11%一過性肝酶升

23、高(AKP, GPT和GOT)，多于劑量有關，無癥狀，減量或停藥恢復正常致死性肝損罕見，卻與特異性體質有關； 危險因素：遺傳代謝病或有重型肝病家族史 腦部有病損的重癥癲癇 精神發(fā)育遲滯或合并其他遺傳病 注 意：在肝功能異常前，臨床出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食、不 適、水腫、昏睡、突然難以

24、解釋的發(fā)作加重，往往預 示肝細胞毒型損害,,Age (Y)多藥治療單藥治療多藥治療單藥治療0-21/5001/70001/80003-101/65001/90001/70001/2100011-201/1150000021/401/1650000041+1/38500000Overall1/65001/370001/2

25、00001/118000,1978-1984,,,,1985-1986,,,致死性肝中毒在10歲以后隨年齡增加而減少,Tab. Hepatic fatality rates,Engel Jr J E Pedley TA. Epilepsy A Comprehensive Textbook. Vol 11. Lippinectl-Raven,Philadelphia. New York. 1997, P 1256-1257,Ag

26、e (Y)病人數(shù)死亡數(shù)每千萬發(fā)生率病人數(shù)死亡數(shù)每千萬發(fā)生率0-2702511.4278891519.013-103559341.123997571.7511-2051951005834850.5621-4059107006638640.6041+34125003835110.26單藥治療總計18782150.27多藥治療總計21

27、0949321.52總計398770370.93,,,,單藥治療,,多藥治療,,致死性肝損害發(fā)生率,Shorvon S. Handbook of Epilepsy Treatment. Blackwell Science,London, 2000. P150,藥物 病人 體重改變丙戊酸 成人 7-73%病人體重增加 兒童

28、 10-44%體重增加加巴噴丁 成人 3-46% 體重增加氨已烯酸 成人 7%病人體重增加 兒童 5.7%體重增加卡馬西平 成人 29-43%體重增加非氨酯 成人 3.4-4%病人體重降低 兒童

29、 6.5%病人體重降低,體重的改變,,,丙戊酸的安全性,神經系統(tǒng)副反應,與其它抗癲癇藥相比VPA神經系統(tǒng)副反應較少出現(xiàn)1%-5%出現(xiàn)震顫，如長期用藥，每日劑量大于750mg者有25%以上有震顫，與拉莫三嗪合用可加劇震顫的發(fā)生。多在開始用藥的3-14月內出現(xiàn)1.4%出現(xiàn)思睡和共濟失調（多藥特別與PB合用14.4%)輕微的認知功能和行為的影響,,丙戊酸的安全性,影響癲癇患者認知功能的因素*,不同發(fā)作類型和發(fā)作頻率（常見）抗

30、癲癇藥物對認知功能的影響（常見）臨床下放電造成的認知障礙癲癇手術治療對認知功能的影響其它,*wuliwen,renliankun et al. Chin J Neurol. December 2002. Vol 35,No 6,抗癲癇藥對認知功能的影響*,*Jorge Asconape. Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epileps

31、y. 24th International Epilepsy Congress.,血液系統(tǒng)副反應,淋巴細胞減少和中性粒細胞減少少見，嚴重的白細胞減少極罕見約1.2%-5%患者有血小板減少，兒童多見，多于劑量有關,丙戊酸的安全性,,PCOS多囊卵巢綜合征 （PCO+雄性激素↑+癥狀體征）,年輕婦女月經紊亂常見病因患病率與檢測手段、經驗、人群有關亦與下丘腦-垂體-性腺軸生理病理有關

32、,PCOS發(fā)現(xiàn)率（B超檢查） （協(xié)和醫(yī)院內分泌學）,月經稀發(fā)患者中80~91%繼發(fā)閉經者26~38%無排卵不良患者57~75%女性多毛患者70~92%,AEDs引起的多囊卵巢和雄激素過多及月經紊亂,Patients % （N=238) ReceivingMenstrual Polycystic Only ElevatedAED

33、Disturbances Ovaries Testosterone,VPA12454317VPA + CBZ5255038CBZ5119220Other2613110Controls5116,Controls, N=51, 16% with menstrual disturbancesIsojärvi et al. N Engl J Med 329:1383, 1993,

34、,,,,丙戊酸與傳統(tǒng)抗癲癇藥安全性比較,丙戊酸的安全性,,與未服藥孕婦相比服用VPA孕婦胎兒先天畸形風險增加其中神經管缺損風險為1%-2%(Ehlers等1992）患癲癇婦女服VPA受孕后胎兒神經管畸形8.3%，脊柱裂6.3%(Omtzigt等1992）可能與干擾葉酸代謝有關加強產前監(jiān)測、使用控釋片、添加葉酸和減量有可能降低畸形發(fā)生率,致畸性,丙戊酸的安全性,,DrugSyndromePossible worseningC

35、arbamazepineAbsence epilepsy Absences, myoclonusJuvenile myoclonic epilepsyMyoclonic seiz., GTCsProgressive Myoclonus E.Myoclonus Rolandic EpilepsyCSWS, negative myoclonusPhenytoin Absence epilepsy A

36、bsences, Progressive Myoclonus E Cerebellar syndromePhenobarbitoneAbsence epilepsy At high doses, absencesBenzodiazepines Lennox-Gastaut syndrome Tonic seizures (IV),AEDs which may aggravate some epileptic

37、 syndromes (I/II),丙戊酸的安全性,,DrugSyndromePossible worseningVigabatrin Absence epilepsy AbsencesEpilepsies with myoclonusMyoclonusGabapentin Absence epilepsy AbsencesEpilepsies with myoclonusMyoclonusLamo

38、trigine Severe myoclonic epilepsy At high dosageJuvenile myoclonic epilepsyMyoclonic seiz., GTCs,AEDs which may aggravate some epileptic syndromes (II/II),丙戊酸的安全性,,癲癇治療中藥物相互作用的重要性復旦大學附屬兒科醫(yī)院孫道開,藥物相互作用的重要性,AEDs聯(lián)合

39、或多藥治療　　不同抗癲癇藥物之間的相互作用　　 AED的毒性反應６％由相互作用引起AED與NAED藥物的相互作用的治療關聯(lián)性　　 不僅在聯(lián)合治療時　　 而且在停藥時,當丙戊酸鈉與拉莫三嗪合用時,藥代動力學相互作用 療效與成本的提高 藥效學相互作用 皮疹發(fā)生率↑VPA→LTG 半衰期 25h→59h

40、 清除率↓,,,,,,拉莫三嗪劑量,與肝酶誘導性AED聯(lián)合時 5~15mg/kg.d與VPA聯(lián)合使用時 1~5mg/kg.d單藥或與VPA+CBZ合用時 2~8mg/kg.d,藥物相互作用可分兩類(1),1. 藥代動力學相互作用 (pharmacokinetic interactions) 一種藥物干擾了另一種藥物的體內過程

41、 （包括吸收、分布、代謝和排泄） 改變了作用部位的藥濃度,藥物相互作用可分兩類(2),2. 藥效學相互作用 (pharmadynamic interactions) 兩種藥物具有相似或相反的藥理作用機制 直接或間接地發(fā)生在藥物作用的細胞水平 藥物或/和其代謝產物的血漿濃度沒有改變 CLZ+VPA, CBZ+VPA, TGB+VGB

42、 VGB+LTG, TPM+LTG, VPA+LTG,藥代動力學相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié),吸收： 很少發(fā)生于藥物吸收時 但制酸劑通過減低胃酸度與形成不溶性 化合物而影響以下AEDs的吸收 PHT、PB、CBZ、VGB,藥代動力學相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié),分布： PHT

43、 PHT游離濃度↑而總濃度↓30% 血漿蛋白結合率?90% 　PHT、DZP、VPA、TGB　 幾乎不結合 FBM、 GBP、 LTG、 LEV、TPM、VGB 原來結合的AED被新加的AED置換 原來AED游離濃度

44、↑ 游離指數(shù)= ↑,,+VGB,1m,,,,游離濃度,總濃度,藥代動力學相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié),清除：藥物經過腎臟排泄和肝臟代謝，生物 轉化而排除體外的過程 水溶性和脂溶性的代謝產物常經腎臟排泄經UGT結合或非活性微溶于水的代謝產物可經 腎或膽汁排除體外碳酸氫鈉減少腎小管對PB重吸收→↑PB清除VGB, GBP, TP

45、M, FBM, LEV均通過腎臟清除， 合用經腎排泄藥物時亦應注意潛在相互作用,,藥代動力學相互作用可發(fā)生在各環(huán)節(jié),代謝: 與大多數(shù)AED相互作用有關1. UGT(二磷酸尿酐葡萄糖醛酸轉移酶)結合 LTG與VPA2. β-氧化作用 VPA3. 細胞色素酶P450系統(tǒng) PHT, PB, CBZ,TPM,TGB,ZNS和FB

46、M,,三大家族： CYP1、 CYP2、 CYP3. 四大同功酶: CYP3A4, 50%; CYP2D6, 25%; CYP2C9, 15%; CYP1A2, 5% 25—8— 3 ： CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 CBZ自身誘導： CYP3A4 PHT：CYP2C9 ( 80%) ? CYP2C19 (20%)

47、 胺碘酮 ? 西米替丁誘導: 血濃度??劑量 ? ; 抑制: 血濃度??劑量? 誘導作用因要合成新的化合物，　　　　　　　故臨床表現(xiàn)比抑制作用出現(xiàn)晚很少代謝：GBP, LEV, VGB,細胞色素酶P450系統(tǒng)和抗癲癇藥物的相互作用,,傳統(tǒng)抗癲癇藥物的藥代動力學參數(shù),,,,新型抗癲癇藥物的藥代動力學參數(shù),,,,,傳統(tǒng)抗癲癇藥物的藥代動力學特征,,,,新型抗癲癇藥物的藥

48、代動力學特征,,脆弱群體遺傳多態(tài)性 CYP2D6 25%藥物代謝，白人 6%無活性 PHT 代謝: CYP2C9 80%; CYP2C19 20% CYP2C9基因突變白人比亞洲人多 CYP2C19基因突變亞洲人比白人多年老患者 生理功能下降(代謝,蛋白結合

49、,腎臟清除) 合并疾病及藥物的影響兒童 代謝比成人快 劑量按照年齡和體重計算妊娠 CBZ, PHT, PB, FBM, OXC均可以加快 口服避孕藥代謝和清除,可能致意外受孕 2,3,4種AEDs畸形發(fā)生率分別為5.5,11,23%,抗癲癇藥物與抗癲癇藥物相互作用,VPA與PB, PHT和CBZ 肝

50、酶誘導劑合用時VPA肝臟代謝?，半衰期?，血濃度?，治療效能?VPA 應?劑量，而撤除PB, PHT和CBZ后應? 劑量,,,丙戊酸鈉與其它AEDs的相互作用,PB + VPA VPA抑制CYP2C9 抑制PB代謝延長半衰期 96h?142h 降低血漿清除率4.2?3.0ml/kg.h增加血濃度平均升高81?減少PB劑量避免PB毒性鎮(zhèn)靜,

51、 瞌睡,,,丙戊酸鈉與苯巴比妥合用時,PHT藥代動力學特性：1）大體上松弛性與血漿蛋白結合2）廣泛地但松弛經CYP450代謝3）癲癇控制時血濃度呈飽和狀態(tài)PHT VPA血漿蛋白置換PHT 大多數(shù)情況下 + 總PHT血濃度?VPA VPA抑制PHT代謝 游離濃度不變處理：據(jù)游離PHT(

52、藥理活性)濃度來調藥量,,丙戊酸鈉與苯妥英鈉合用時,其它AEDs 對丙戊酸鈉 的影響,VPA+ PB —?? VPA血濃度降至76%VPA+PHT —?? VPA血濃度降至49% VPA+CBZ —?? VPA血濃度降至66%當VPA與PB、PHT、CBZ合用時， VPA劑量需要增加為1.5-2.0倍， 才能達到有效血濃度。 當停用PB、PHT、CBZ后， VPA劑量可減少50-60?。,卡馬西平

53、與其它AEDs的相互作用,,卡馬西平對苯妥英鈉影響：,當服苯妥英達到穩(wěn)態(tài)后加用卡馬西平?苯妥英? 苯妥英? 不變CBZ激活肝酶 抑制PHT的清除PHT代謝加快PHT清除率加快,,苯巴比妥對苯妥英鈉影響：,苯妥英加用苯巴比妥低濃度苯巴比妥時 高濃度苯巴比妥時刺激肝酶代謝 與酶競爭,抑制PHT代謝PHT濃度

54、降低 PHT濃度上升,TPM,LTG,TGB與 　PB, PHT和CBZ 肝酶誘導劑合用時 TPM,LTG,TGB肝臟代謝?半衰期?, 血濃度?，治療效能?TPM, LTG, TGB應?劑量而撤除PB, PHT和CBZ后應? 劑量,,,1. 藥代動力學相互作用 LTG + VPA

55、 VPA抑制CYP2C9 競爭葡萄糖醛化酶 抑制LTG代謝 延長半衰期30?59 h 增加LTG血濃度 相應減少LTG劑量 避免毒性,尤其皮疹2. 藥效學相互作用 協(xié)同作用?兩藥均減量,,,拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時,抗癲癇藥物與非抗癲癇藥物

56、 相互作用,AED — NON-AED interactions (1),,AED — NON-AED interactions (2),,AED — NON-AED interactions (3),,,,AED — NON-AED interactions (4),,VGB, LTG, TGB, LEV,GBP與口服避孕藥、茶堿、雙香豆精和華法令、皮質激素、紅霉素、克拉霉素、環(huán)胞霉素、抗病毒藥物

57、(經CYP3A4代謝)合用時，因不影響細胞色素酶，故不影響這些藥物的代謝和血濃度。,AED — NON-AED interactions (5),AED單藥治療 發(fā)作控制 發(fā)作控制不滿意 考慮添加第二種AED

58、 第二種AED與藥代 第二種AED與藥代 動力學相互作用有關 動力學相互作用無關第二種AED 第二種AED 第一種AED 第一種AED 加用第二 是肝酶 是肝酶

59、 誘導 抑制 種AED 誘導劑 抑制劑 第二種AED 第二種AED 不需考慮

60、 第二種AED的劑量取決于兩種 改變藥量 抗癲癇藥物的相互作用的類別 增加 減少 增加 減少 第一種AED 第一種AED 第二種AED 第二種AED 劑量

61、 劑量 劑量 劑量來增加療效 以防副作用 來增加療效 以防副作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,單藥治療 約30%控制不滿意

62、 加用第二種AEDa)發(fā)作控制改善 b) 出現(xiàn)副反應 c) 癲癇發(fā)作惡化 d) 沒有改變 監(jiān)測藥物血濃度 血濃度增加 血濃度如期，可除外

63、 或減少 藥代動力學相互作用 可能為藥代動 可能為藥效 力學相互作用 學相互作用 藥物對肝酶的抑制作用可致

64、 協(xié)同作用a)中有治療價值或 a)中添加藥物的濃度升高或 b)中具有毒性藥理作用 b)中兩種或基礎藥濃度升高 或者 或者 藥物對肝酶的誘導作用可致 c)中基礎藥物的濃度降低或