抗真菌藥物相互作用的思考與對(duì)策

1、面對(duì)系統(tǒng)性抗真菌藥與其他藥物相互作用的思考與對(duì)策,系統(tǒng)性抗真菌藥,多烯類：兩性霉素B 、兩性霉素B脂質(zhì)體、制霉菌素 唑類：咪唑類 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奧昔康唑 三唑類 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷烏 康唑棘白菌素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈丙烯胺類：特比萘芬和布替萘芬；其他：5-氟胞嘧啶、阿莫羅芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系統(tǒng)性抗真

2、菌藥作用機(jī)制,,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39,系統(tǒng)性抗真菌藥與其他藥物的相互作用,多烯類藥物相互作用主要機(jī)制,兩性霉素B類藥物引起的藥物相互作用與其藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯關(guān)系；其藥物相互作用主要由于兩性霉素B類藥物對(duì)細(xì)胞膜的藥理作用兩性霉素B類藥物的藥理作用可致： 增加某些藥物的毒性（腎毒性、電解質(zhì)紊亂） （氨基糖苷類、環(huán)孢素、腎上腺糖皮質(zhì)激素，洋地黃類等）

3、 減少某些藥物的排出 （5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43,兩性霉素B的藥物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2

4、231–43,唑類藥物相互作用的主要機(jī)制,pH值的改變CYP介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化過程P-糖蛋白介導(dǎo)的相互作用UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的生物轉(zhuǎn)化過程？,Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–8542009 Blackwell Verlag GmbH ? Mycoses 53, 95–113,C

5、YP,Cytochrome P450之縮寫人體P450家族（共18）及亞族（共43），與藥物代謝相關(guān)的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579,CYP,,在臨床使用的315種藥物中有175種經(jīng)CYP代謝，占56%。其中有129種藥物的代謝過程已經(jīng)明確。經(jīng)CYP3A4和3A5代謝的藥物占53%,楊世杰，藥理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2005，26-27,三唑類與CYP,,Dodds A

6、shley ES, CID 2006; 43: S28-39,,,,,CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑谷濃度和肝功能異常的影響,一項(xiàng)日本研究調(diào)查了CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)伏立康唑谷濃度和肝功能異常的影響。這項(xiàng)研究清楚地表明，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)隨伏立康唑的血藥濃度而增加。伏立康唑濃度為2μg/ml和4μg/ml時(shí)肝毒性發(fā)生率分別為1.6%和21.6%。伏立康唑谷濃度＞4μg/ml時(shí)，大多數(shù)患者（75%）發(fā)生肝毒性。,1.Pasqualot

7、to AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,日本患者中伏立康唑血藥谷濃度與肝臟毒性關(guān)系CYP2C19基因型的相關(guān)性 (n=29),,,研究發(fā)現(xiàn)日本人群中非野生基因型占60~70%由于伏立康唑的非線性藥代學(xué)過程，CYP2C19野生基

8、因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立濃度應(yīng)該為7.2~8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)為4.4~6.5mg/kg/d。 伏立康唑的治療(谷)濃度應(yīng)該維持在2~4µg/mL，一旦高于4 µg/mL出現(xiàn)肝臟毒性概率將顯著增加。34.5%（10/29）患者中觀察到肝臟毒性，其伏立康唑血谷濃度≥3.9µg/mL,,1.Pasqualotto AC et al.Expert O

9、pin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,P-糖蛋白（P-gp）,外向泵功能： ↓ 暴露于外源物在多種組織中發(fā)現(xiàn)：腸上皮 膽小管 腎近曲小管 血腦屏障 腫瘤細(xì)胞,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,,A

10、dapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 免疫抑制劑的藥

11、物劑量調(diào)整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacother

12、apy 2010;30(8):842–854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levelsb: monitor for total cholesterol and triglyceride levelsBUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,

13、三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 建議進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè),Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用--- 小結(jié),當(dāng)開始唑類治療時(shí)，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進(jìn)行逐級(jí)減量的方法當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時(shí)，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實(shí)唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互

14、作用持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù)根據(jù)減量的方案，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者GVHD發(fā)展嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的濃度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑類和其他藥物的藥物相互作用,所有唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素

15、同時(shí)給藥時(shí)，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān)伊曲康唑:↑甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時(shí)間、藥物暴露和半衰期（4 fold）↑地塞米松的藥物暴露（3-4 fold）↑布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） ↑強(qiáng)的松龍暴露時(shí)間和半衰期（13 – 30%）,三唑類與糖皮質(zhì)激素的藥物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建議考慮避

16、免同時(shí)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和唑類抗真菌治療,三唑類與化療藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與心血管藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,三唑類與胃腸藥的藥物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854

17、,三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用,唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information

18、.,三唑類與利福霉素的藥物相互作用,利福平和利福布汀CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing

19、Information.,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854*Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information

20、; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,藥物-藥物相互作用,唑類藥物相互作用----小結(jié),唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的。唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管

21、藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用。唑類藥物相互作用的管理避免合用適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整嚴(yán)密的藥物監(jiān)測(cè),Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 J

22、unMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,棘白菌素類的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, I

23、nc., 2008 Jan,1 建議與利福平合用時(shí)將卡泊芬凈調(diào)整至 70 mg/d。2 與麻醉劑合用需謹(jǐn)慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 95

24、4-60,棘白菌素的藥物相互作用,棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,多烯類的藥物相互作用主要是由于兩性霉素B

25、類藥物對(duì)細(xì)胞膜的藥理作用，它會(huì)造成腎毒性及電解質(zhì)紊亂唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用唑類藥物相互作用的管理 避免合用 / 適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整 / 嚴(yán)密的藥物濃度監(jiān)測(cè)棘白菌素類藥物的相互作用少