納米顆粒作用于磷脂膜的分子動力學(xué)模擬.pdf

1、納米顆粒-生物界面相互作用研究對納米顆粒更安全有效地生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用具有重要的作用。該相互作用涉及復(fù)雜的物理、化學(xué)和生物學(xué)過程，是納米生物學(xué)研究的前沿?zé)狳c問題。生物膜在生物體內(nèi)無處不在，參與調(diào)節(jié)各種生物學(xué)過程，是一種重要的生物界面。研究納米顆粒-生物膜相互作用是研究納米顆粒-生物界面相互作用的重要組成部分。盡管研究生物膜的模型系統(tǒng)多種多樣，但基本可以歸納為兩類:磷脂單分子層和磷脂雙分子層。近年來，隨著計算能力的不斷提升以及分子模擬和實驗的廣

2、泛結(jié)合，分子模擬已經(jīng)成為一種研究納米生物學(xué)強有力的工具。本文主要在課題組前期模擬研究工作的基礎(chǔ)上，運用粗粒度分子動力學(xué)模擬的方法，研究了納米顆粒與磷脂膜（磷脂單分子層、磷脂雙分子層）的相互作用。研究內(nèi)容概括如下:
　　(1)不同理化性質(zhì)的納米顆粒與磷脂單分子層的相互作用。
　　呼吸治療相對于全身給藥具有較大的優(yōu)勢，極具生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。作為一種高效的藥物載體系統(tǒng)，納米顆粒在輸運藥物經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺部、進(jìn)而參與體內(nèi)循環(huán)等方面頗具

3、潛力。當(dāng)納米顆粒經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺泡時，首先將于肺表面活性劑發(fā)生作用。肺表面活性劑是納米顆粒經(jīng)肺進(jìn)入人體的第一道生物屏障，其在維持肺泡正常呼吸力學(xué)過程中起著重要的作用。因此了解納米顆粒與肺表面活性劑的相互作用將有助于推動基于納米顆粒的呼吸藥物載體系統(tǒng)的發(fā)展。我們以粗粒度分子動力學(xué)模擬為基本研究方法，分別以剛性球形納米顆粒、不同長徑比的剛性柱狀納米顆粒為模型，研究納米顆粒的親疏水性、形狀對其與DPPC磷脂單分子層（模型肺表面活性劑）相互作用的

4、影響。磷脂單分子層的壓縮、擴(kuò)張分別對應(yīng)呼氣、吸氣過程。
　　親疏水性:親水性納米顆?？奢p易地跨過磷脂單分子層且不會對其的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)產(chǎn)生明顯的影響;而疏水性納米顆粒往往會引起磷脂單分子層較大的結(jié)構(gòu)擾動，且會抑制界面磷脂分子在壓縮過程中正常相轉(zhuǎn)變;疏水性納米顆粒的這種負(fù)面影響可通過親水分子（如PEG等）的共價修飾得以緩解。此外，結(jié)構(gòu)可伸縮的類球形親水性納米顆粒(PAMAM dendrimer)亦會增加其對磷脂單分子層結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響。

5、
　　形狀:在磷脂單分子層擴(kuò)張過程中，形狀效應(yīng)并不明顯;在磷脂單分子層壓縮過程中，不同形狀的納米顆?？缭紻PPC磷脂單分子層的能力亦不同，且對單分子層的結(jié)構(gòu)擾動程度存在較大的差別?？傮w上，棒狀納米顆粒對DPPC磷脂單分子層具有最強的穿越能力和最小副作用。
　　(2)不同表面性質(zhì)的納米顆粒與磷脂雙分子層的相互作用。
　　納米顆粒與磷脂雙分子層的相互作用過程得到了廣泛的關(guān)注。納米顆粒吸附、嵌入磷脂雙分子層是該過程中典型的兩

6、種狀態(tài)。這里，我們著重考查了這兩種狀態(tài)下納米顆粒對DPPC磷脂雙分子層局部性質(zhì)的影響。我們以粗粒度分子動力學(xué)模擬為基本研究方法，利用SLB這一簡易模型研究納米顆粒不同表面電荷性質(zhì)、加熱效應(yīng)對磷脂雙分子層局部性質(zhì)的影響，利用疏水性納米顆粒嵌入磷脂雙分子層這一體系，研究納米顆粒的表面性質(zhì)對磷脂雙分子層的主相變溫度的影響。
　　納米顆粒吸附磷脂雙分子層:納米顆粒的吸附行為、磷脂分子的擴(kuò)散能力以及局部的序參數(shù)分布等都很大程度上取決于納米顆

7、粒的表面電荷;加熱納米顆粒將會加劇臨近磷脂分子和水分子的熱運動，進(jìn)而影響納米顆粒的表面電荷對上述性質(zhì)的調(diào)控。此外，我們還發(fā)現(xiàn)基底將致使臨近基底的磷脂單層中磷脂分子具有更劇烈的熱運動但是更差的擴(kuò)散能力。我們的模擬結(jié)果將對納米顆粒吸附如何影響生物膜的功能以及基于SLB的生物傳感器或生物器件的效率。
　　納米顆粒嵌入磷脂雙分子層:納米顆粒的表面粗糙度和表面修飾分子的密度均影響磷脂膜的主相變溫度。增加納米顆粒的表面粗糙度將提升磷脂膜的主相

8、交溫度，而增加納米顆粒表面修飾分子的密度可以先降低后提升磷脂膜的主相變溫度。我們的模擬結(jié)果很好地解釋了最近的一些實驗現(xiàn)象，并對納米顆粒嵌入磷脂膜用于可控藥物釋放等方面具有啟示意義。
　　(3) MIM-I-BAR與磷脂雙分子層的相互作用。
　　納米量級的I-BAR蛋白結(jié)構(gòu)域參與調(diào)控細(xì)胞膜的形態(tài)及相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，是一種重要的天然納米結(jié)構(gòu)。我們基于腫瘤轉(zhuǎn)移缺失蛋白(MIM)的晶體結(jié)構(gòu)解析數(shù)據(jù)和MARTINI粗粒度蛋白模型，構(gòu)

9、建了天然納米結(jié)構(gòu)MIM I-BAR的粗粒度模型，并在此基礎(chǔ)上研究了納米級蛋白MIM I-BAR與DPPC磷脂雙分子層（模型細(xì)胞膜）的相互作用。研究結(jié)果表明:PI(4,5)P2分子可以調(diào)控MIM I-BAR對DPPC磷脂雙分子層的吸附行為;MIM I-BAR的吸附亦會影響PI(4，5)P2的聚集行為;MIM I-BAR可使DPPC磷脂雙分子層發(fā)生彎曲;在側(cè)向外力作用下，DPPC磷臘雙分子層易向PI(4，5)P2所在一側(cè)發(fā)生彎曲，而PI(4