小肽阻滯劑和納米碳管對淀粉樣肽結構和熱力學性質影響的分子動力學研究.pdf

1、蛋白質折疊和聚集問題是當前生物物理學和分子生物學所面臨的一項長期的具有挑戰(zhàn)性的課題。幾乎所有的生命活動都是由蛋白質完成的，研究發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)性疾病與蛋白質的錯誤折疊和聚集相關。蛋白質的病理性聚集不僅使其喪失了原有的正常功能，而且還對細胞具有特定毒性，最終導致細胞死亡。目前為止，蛋白質聚集的原因和纖維的全原子結構都沒有明確的定論。對蛋白質折疊和解折疊問題的研究，將有助于了解蛋白質或多肽在溶液中和膜表面上聚集的生物物理機制，并將為認識淀粉樣沉

2、積相關疾病的發(fā)病機理和治療藥物的設計和開發(fā)提供理論基礎，以便最終有效地控制和治療這些疾病。本文致力于通過計算機模擬的方法研究阻滯劑和納米碳管對蛋白質的動力學和熱力學性質的影響，提出了阻滯劑對人類血型糖蛋白的結構的影響，并且首次提出了納米碳管既可以阻止Aβ16-22蛋白的聚集，也可以引起已經(jīng)聚集的Aβ16-22蛋白聚集體的解折疊。
　　 本文分為三部分：第一章和第二章為第一部屬于緒論，介紹了蛋白質的性質、研究意義和現(xiàn)狀，以及計算機

3、模擬的方法；第三章和第四章為第二部分是本文的核心，采用分子動力學方法模擬了阻滯劑和人類血型糖蛋白的相互作用的動力學過程，用溫度副本交換分子動力學方法模擬了單壁納米碳管對Aβ16-22八聚體結構和熱力學性質的影響；第五章為第三部分是本文的總結與展望。
　　 第一章簡單介紹了蛋白質的性質、研究意義和現(xiàn)狀，并介紹了納米顆粒以及阻滯劑對蛋白質構型的影響。第二章介紹了本文所用的一些研究方法，包括：分子動力學方法，副本交換分子動力學方法。并

4、且簡單介紹了幾種常見的力場。
　　 第三章中，研究了阻滯劑和人類血型糖蛋白的相互作用的動力過程。實驗上已經(jīng)證明人類跨膜血型糖蛋白片段70-86(簡稱GpA70-86)能夠形成淀粉樣纖維而阻滯劑RGTFEGKF能夠阻止人類血型糖蛋白的聚集。然而人類血型糖蛋白70-86片段和阻滯劑縮氨酸都含有GxxxG片段，在其它導致人類疾病的蛋白中也發(fā)現(xiàn)了含有GXXXG片段，例如，阿爾茲海默式淀粉樣β蛋白(Alzheimer's amyloidβ

5、-peptide)和朊蛋白。為了探索GxxxG片段與阻滯劑的相互作用的最初階段的機制，研究了水溶液中有阻滯劑和沒有阻滯劑兩種情況下的GpA70-86的結構。模擬表明阻滯劑中的GxxxG片段和GpA70-86中的GXXXG片段的在原子水平上相互作用很強，這一點是和實驗上相一致的。并且模擬表明阻滯劑對GpA70-86的局部結構影響很大，但是對GXXXG片段結構的影響確是很有限的。此外，還對含有GXXXG片段的蛋白的淀粉樣纖維的生長進行了討論

6、。
　　 第四章中，用溫度副本交換分子動力學方法研究了單壁納米碳管對Aβ16-22八聚體結構和熱力學性質的影響。在Alzheimer's amyloid-β蛋白中，Aβ16-22是能夠形成β結構的最短的蛋白，其序列為KLVFFAE。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可溶性的Aβ蛋白的低聚體是毒害神經(jīng)的病源，和老年癡呆癥的發(fā)病機理有關。由于這些低聚體的構象的多樣性以及彼此之間的快速轉化，在實驗上很難來表征其三維結構。最近實驗研究表明納米顆?？梢宰柚笰β

7、蛋白纖維的形成。但是目前水溶液中低聚體結構以及納米顆粒對這些低聚體的影響仍然是未知的。為了研究Aβ16-22低聚體的低能量構型圖和納米顆粒作為阻滯劑的內(nèi)在阻止機制，用全原子副本交換分子動力學模擬方法(簡稱REMD)，研究了在有和沒有單臂納米碳管(簡稱SWNT)存在情況下水溶液中Aβ16-22低聚體的構型。模擬總時間為15μs。從模擬數(shù)據(jù)得到以下結論：(1)從任意的random構型出發(fā)的8條鏈的Aβ16-22蛋白可以聚集成各種構型的聚集體

8、，包括無定形聚集體(amorphous aggregates)，雙層β-sheets結構和β桶裝結構(β-barrels)；(2)random構型Aβ16-22蛋白中引入SWNT，大大降低了β聚物的幾率，而增加了無定形結構的幾率；(3)在纖維狀的含β低聚體中引入SWNT，發(fā)現(xiàn)SWNT誘導了蛋白的結構由β-strand構型到任意卷曲狀的構型的轉變。更細致的分析發(fā)現(xiàn)Aβ16-22和SWNT之間的疏水作用和π-π堆積相互作用，在Aβ16-22