納米碳酸鈣腸溶生物黏附片的制備及其驅(qū)鉛效果研究.pdf

1、一、目的：
　　 基于阻斷鉛腸肝循環(huán)的原理研制新型驅(qū)鉛藥物,選擇納米碳酸鈣為驅(qū)鉛模型藥物,將其制備成腸溶生物黏附片(NCaEBT),使其兼具小腸上端定位和生物黏附雙重特點(diǎn),建立NCaEBT的新型質(zhì)量評價(jià)方法,通過在普通家犬體內(nèi)的驅(qū)鉛效果實(shí)驗(yàn),評價(jià)其是否具有較好的驅(qū)鉛效果。并通過NCaEBT、普通碳酸鈣片(CCaDT)與醋酸鈣腸溶生物黏附片(CaAEBT)三者之間的驅(qū)鉛效果比較,初步探討NCaEBT及CCaDT的驅(qū)鉛作用機(jī)制,為臨

2、床鉛中毒預(yù)防和治療藥物的開發(fā)與研究提供理論基礎(chǔ)。
　　 二、方法：
　　 1 NCaEBT的制備工藝研究
　　 NCaEBT的制備分為片芯處方篩選和腸溶包衣工藝兩個部分。片芯處方篩選采用生物黏附型和崩解型兩種處方顆粒混合壓片的方法,其中選擇羥丙基甲基纖維素(HPMC)和卡波姆(CP)為生物黏附型輔料,微晶纖維素(MCC)和羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)為崩解型輔料制備NCaEBT片芯,在單因素實(shí)驗(yàn)考察的基礎(chǔ)上,選擇

3、對片芯釋放度影響較大的因素作為自變量,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效益面優(yōu)化法,優(yōu)化NCaEBT片芯的處方及制備工藝。腸溶包衣工藝研究中分別考察三種pH5.5腸溶敏感材料:Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP5.5)對包衣效果的影響,確定腸溶衣材料；在此基礎(chǔ)上,分別考察腸溶衣不同增重對NCaEBT在人工胃液和pH6.0醋酸緩沖液中狀態(tài)和釋放度的影響,確定包衣增重大小。
　　

4、 2 NCaEBT的質(zhì)量評價(jià)研究
　　 對優(yōu)化工藝條件下制得的NCaEBT分別進(jìn)行鑒別、檢查、片重差異、含量測定、釋放度和黏附力評價(jià),其中采用紫外分光光度法來評價(jià)NCaEBT的釋放度,采用酸堿滴定法來測定NCaEBT中納米碳酸鈣的含量,以黏附力測定裝置測定NCaEBT的黏附力。
　　 3 NCaEBT在普通家犬內(nèi)的驅(qū)鉛效果研究
　　 選取普通家犬25條,隨機(jī)分成5組,分別為:空白對照組,染鉛對照組,CCaDT組

5、,CaA.EBT組和NCaEBT組,4個染鉛組持續(xù)隔天染鉛7次,造模成功后,分別給予各組藥物,持續(xù)驅(qū)鉛治療30天,分別收集家犬給藥前1天及給藥第7,15,22,30天24h內(nèi)的尿液和糞便及2mL靜脈血樣,比較各實(shí)驗(yàn)組在血鉛、尿鉛和糞鉛水平的變化程度,初步闡述NCaEBT和CCaDT的驅(qū)鉛作用機(jī)理。
　　 三、結(jié)果：
　　 1 NCaEBT的制備工藝研究
　　 NCaEBT的制備分為片芯處方篩選和腸溶包衣工藝兩個部

6、分。片芯處方篩選在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選擇HPMC和CP作為自變量,以星點(diǎn)設(shè)計(jì).效益面優(yōu)化法優(yōu)化片芯處方,片芯處方優(yōu)化采用多元線性方程擬合的相關(guān)系數(shù)優(yōu)于多項(xiàng)式方程,優(yōu)化處方中各輔料用量分別為:HPMC20mg、CP25mg、MCC25mg和2.5％的CMS-Na；腸溶包衣工藝研究時(shí)發(fā)現(xiàn)以Eudragit L100-55作為腸溶衣材料時(shí)制備的NCaEBT的效果優(yōu)于Eudragit L30D-55和HPMCP5.5的效果,故選擇Eudrag

7、it L100-55作為腸溶衣材料,腸溶包衣增重大小對NCaEBT在人工胃液和醋酸緩沖液中的狀態(tài)和釋放度有影響,當(dāng)包衣增重為10％時(shí)制備的NCaEBT的效果理想、符合要求,最終確定包衣增重為10％。
　　 2 NCaEBT的質(zhì)量評價(jià)研究
　　 NCaEBT的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn):片劑色澤均勻、光潔、無雜斑；鑒別反應(yīng)結(jié)果理想；片重差異符合中國藥典規(guī)定；以酸堿滴定法測定NCaEBT中納米碳酸鈣含量的方法重現(xiàn)性好、精密度高,三批樣

8、品含量測定均符合要求；紫外分光光度法間接評價(jià)NCaEBT釋放度的方法穩(wěn)定、可控,三批樣品的釋放度均較為理想；黏附力測定裝置測得的NCaEBT黏附力準(zhǔn)確,黏附力測定結(jié)果均大于20g·cm-2。
　　 3 NCaEBT在普通家犬內(nèi)的驅(qū)鉛效果研究
　　 4個染鉛組在各時(shí)間點(diǎn)的血鉛水平比較發(fā)現(xiàn):除NCaEBT稍有優(yōu)勢外,4個染鉛組之間并無太大的差異；4個染鉛組在各時(shí)間點(diǎn)的尿鉛水平比較發(fā)現(xiàn):CaAEBT組具有相對較強(qiáng)的優(yōu)勢,CCa

9、DT組次之,NCaEBT組也具有一定的尿鉛排泄能力；4個染鉛組在各時(shí)間點(diǎn)的糞鉛水平比較發(fā)現(xiàn):NCaEBT組具有明顯的優(yōu)勢,CCaDT組和CaAEBT組未具有顯著的糞鉛排泄能力。
　　 四、結(jié)論：
　　 1本實(shí)驗(yàn)制備的NCaEBT通過體外質(zhì)量評價(jià)初步證實(shí)其具有小腸上端定位和生物黏附雙重性能。
　　 2動物實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)NCaEBT可以通過阻斷鉛的腸肝循環(huán),增加鉛從糞便的排泄量實(shí)現(xiàn)驅(qū)鉛效果,而普通碳酸鈣劑主要通過鈣離子