現(xiàn)代中藥創(chuàng)制設(shè)計方法學(xué)及關(guān)鍵技術(shù)研究.pdf

1、我國擁有極豐富的傳統(tǒng)中藥資源，是研發(fā)現(xiàn)代中藥的重要戰(zhàn)略資源。目前中藥新藥研發(fā)通常采用三種研究模式：一種足以臨床有效的經(jīng)方、驗方按傳統(tǒng)工藝研制成中成藥；第二種是通過分離分析與藥效篩選，找出中藥的有效部位或有效單體化合物制成中藥新藥；第三種是在已有成方制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行精制開發(fā)。這些中藥新藥研制方法技術(shù)水平偏低，缺乏新藥設(shè)計技術(shù)支持。因此，發(fā)展現(xiàn)代中藥新藥發(fā)現(xiàn)與設(shè)計技術(shù)是我國醫(yī)藥領(lǐng)域的重大戰(zhàn)略需求和科學(xué)研究前沿。
　　 如何從傳統(tǒng)中藥中

2、發(fā)現(xiàn)有效組分，進(jìn)而通過有效組分的配伍優(yōu)化，設(shè)計出化學(xué)組成與作用機(jī)制相對明確的現(xiàn)代中藥，是當(dāng)前中藥新藥創(chuàng)制領(lǐng)域所面臨的重要研究命題。本論文針對現(xiàn)代中藥創(chuàng)制中的主要技術(shù)環(huán)節(jié)開展創(chuàng)新研究，將分析技術(shù)、生物技術(shù)與計算智能技術(shù)等相結(jié)合，創(chuàng)新發(fā)展了用于創(chuàng)制現(xiàn)代中藥的多組分藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化設(shè)計方法，并成功應(yīng)用于氣血并治方、雙丹方、復(fù)方丹參方等方劑的二次開發(fā)研究，發(fā)展形成了以方劑中有效組分創(chuàng)制現(xiàn)代中藥的新模式。主要研究工作及創(chuàng)新研究成果包括：
　　

3、 1.提出一種中藥有效組分智能辨識方法。該方法將中藥分離分析、藥效評價實驗與因果關(guān)系發(fā)現(xiàn)技術(shù)相結(jié)合，通過對化學(xué)組成與藥效評價數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，計算辨析出中藥藥效物質(zhì)。該方法應(yīng)用于研究人參提取物，辨識出具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用的人參皂苷類成分；應(yīng)用于研究雙丹方，辨識出具有心肌保護(hù)作用的活性化合物；還將其用于研究氣血并治方，發(fā)現(xiàn)了具有降脂作用的有效組分。應(yīng)用研究結(jié)果表明，該方法能利用化學(xué)組成與藥效評價數(shù)據(jù)較為準(zhǔn)確地從藥材或中藥復(fù)方中尋找

4、到有效組分或成分，為從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)提供了一種新的技術(shù)手段。
　　 2.提出了基于定量組效關(guān)系建模的中藥有效組分配伍優(yōu)化設(shè)計方法。該方法通過建立中藥組分配伍與藥效間相關(guān)性定量模型，定量描述中藥組分配伍與藥效活性的相隨變動關(guān)系，在此模型上用優(yōu)化搜索算法對所有的組分配伍方案進(jìn)行排序?qū)?yōu)，可設(shè)計得到有效組分的優(yōu)化配伍。在氣血并治方有效組分配伍優(yōu)化中的應(yīng)用結(jié)果表明，該方法可根據(jù)降脂及抗炎等指標(biāo)設(shè)計得到藥效優(yōu)于原方的組分中藥。

5、r>　　 3.研究建立了中藥蛋白質(zhì)組分析方法。運(yùn)川該方法研究了雙丹方抗急性缺血心肌作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)給藥前后大鼠缺血心肌的23個差異蛋白，包括與呼吸鏈、三羧酸循環(huán)和β氧化等能量代謝相關(guān)的11個蛋白以及超氧化物岐化酶、Hsp27等與細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白。通過對差異蛋白的功能分析，揭示了雙丹方通過改善能量代謝、對抗氧化應(yīng)激等途徑抗急性心肌缺血的作用機(jī)制。
　　 4.運(yùn)用中藥蛋白質(zhì)組分析方法研究復(fù)方丹參方保護(hù)心肌作用機(jī)制，鑒定出32個差