瓜環(huán)作為藥物載體的研究及雷公藤化學成分的研究.pdf

1、瓜環(huán)是超分子化學中繼冠醚、環(huán)糊精、杯芳烴之后備受矚目的一類人工合成新型籠狀大環(huán)主體分子。其在分子識別、超分子催化以及分子組裝等領(lǐng)域得到了廣泛的研究，但作為藥物載體方面的研究還鮮見有報道，本論文致力于瓜環(huán)作為藥物載體的基礎(chǔ)性研究，選擇兩種作用機理不同的抗癌藥物喜樹堿、苯丁酸氮芥和消炎藥物5-氨基水楊酸為模型藥物，考察瓜環(huán)在藥物載體方面的應(yīng)用潛力。 1.對瓜環(huán)同系物、衍生物的合成、分子識別、超分子催化、分子組裝、實際應(yīng)用等領(lǐng)域的新研

2、究進行了較為詳盡的綜述。 2.瓜環(huán)(Cucurbit(n)urils，CB[n](n=6,7,8))的合成和分離純化。首次利用高效液相色譜法(HPLC)研究瓜環(huán)與客體間的相互作用。結(jié)果表明HPLC法作為考察瓜環(huán)與客體相互作用的一種新嘗試，具有直觀、可靠的優(yōu)點，特別是利用主客體配合物的容量因子K'G·Q值及客體表觀容量因子的變化研究主客體的相互作用模式是其特色。 3.瓜環(huán)作為抗癌藥物喜樹堿(Camptothecin，CPT

3、)載體的研究(1)急毒實驗和體外細胞毒性實驗表明瓜環(huán)的毒性小，使用安全，可作為一種潛在的藥物新載體。 (2)研究了瓜環(huán)在溶液中與喜樹堿的兩種存在形式(閉環(huán)內(nèi)酯形式和開環(huán)羧酸鹽形式)的相互作用。結(jié)果七、八元瓜環(huán)可與喜樹堿閉環(huán)內(nèi)酯形式形成2∶1的主客體配合物并利用JOB法計算了總的穩(wěn)定常數(shù)，而只觀察到八元瓜環(huán)與喜樹堿的開環(huán)羧酸鹽形式形成1∶1的主客體配合物。 (3)利用相溶解度法考察了主客體配合物的形成對難溶化合物喜樹堿的增

4、溶作用，結(jié)果表明七元瓜環(huán)可使喜樹堿的溶解度提高近70倍，而八元瓜環(huán)可提高近8倍。 (4)紅外(FTIR)、X-ray粉末衍射(XRD)、差熱(DTA)的分析證實CB[n](n=7,8)與CPT形成了主客體包合物，并結(jié)合1HNMR技術(shù)提出了可能的包結(jié)模式，即CPT分子的喹啉環(huán)進入瓜環(huán)的空腔形成部分包結(jié)配合物。 (5)包合物在不同pH介質(zhì)中釋放行為表明藥物釋放受介質(zhì)的影響很大，在pH=2.0緩沖介質(zhì)中，CB[n]-CPT固體

5、包合物對CPT的溶出速度改善得最明顯、其次是在純水介質(zhì)中，最差的是在pH=7.4緩沖介質(zhì)中。 (6)利用HPLC法考察了CB[n]-CPT固體包合物在模擬生理pH條件下對喜樹堿內(nèi)酯環(huán)的保護作用。結(jié)果表明瓜環(huán)包合物中的CPT在5h內(nèi)有超過60％的保持其閉環(huán)形式，而單純的CPT只有36％的比率，說明CB[n]對CPT的內(nèi)酯環(huán)有一定的保護作用，可使其免受溶液的影響而轉(zhuǎn)變成開環(huán)羧酸鹽形式。 (7)采用MTT法對CB[n]-CPT

6、固態(tài)包合物進行了體外細胞毒活性測試，結(jié)果包合作用對喜樹堿的抗癌活性影響不大。 4.瓜環(huán)作為抗癌藥物苯丁酸氮芥(Chlorambucil，CHB)載體的研究(1)利用熒光光譜法研究了在不同pH值條件下七、八元瓜環(huán)與苯丁酸氮芥的相互作用，并以β環(huán)糊精作對照。結(jié)果表明在酸性，弱酸性條件下，七、八元瓜環(huán)均與苯丁酸氮芥形成1∶1的包結(jié)配合物，而β環(huán)糊精還可在弱堿性條件下與苯丁酸氮芥形成1∶1的包結(jié)配合物。 (2)三種載體與標示客體

7、CHB的固體包合物經(jīng)紅外(FTIR)、差示掃描量熱(DSC)、熱重(TG)、1HNMR的表征證實了固體包合物的形成；瓜環(huán)包合物的形成對CHB的熱穩(wěn)定性有所提高，但β-CD包合物對CHB的熱穩(wěn)定性沒有改善作用。純水介質(zhì)中體外釋放行為的研究表明包合作用能較好地改善苯丁酸氮芥的溶解度和溶出速度。 (3)利用紫外光譜和1HNMR技術(shù)研究了固體包合物與鳥苷的動力學反應(yīng)，結(jié)果顯示三種載體的包合作用都能使鳥苷與苯丁酸氮芥的反應(yīng)速度降低2～3倍

8、，這將可能導致降低苯丁酸氮芥的毒副作用。體外細胞毒活性測試表明包合作用對苯丁酸氮芥的細胞毒活性有一定的影響。 5.七元瓜環(huán)作為5-氨基水楊酸(5-aminosalicylicacid，5-ASA)結(jié)腸給藥載可行性考察(1)利用熒光光譜法和HPLC法考察了CB[7]和5-ASA在不同pH條件下的相互作用，結(jié)果表明在pH＜6.0時，CB[7]與5-氨基水楊酸可形成1∶1的包合物，而在pH＞6.0時未觀察到兩者之間有明顯的相互作用。

9、 (2)熱力學的研究表明包合反應(yīng)的△G、△H、△S為負值，表明此種相互作用的主要驅(qū)動力是焓，疏水作用、范德華力和氫鍵等，包合反應(yīng)是一個自發(fā)進行的過程。 (3)結(jié)合人體胃，腸道的生理pH特征，利用1HNMR技術(shù)進一步驗證了CB[7]-5-ASA固體包合物在不同pH值的存在形式，得出當pH＜6.0，5-ASA以包合物的形式存在，而當pH＞6.0，5-ASA則以游離的藥物分子形式存在的相同結(jié)論，說明CB[7]與5-ASA之間的相