四甲基吡嗪酯類衍生物的合成以及抑制Aβ聚集的研究.pdf

1、AD，即阿爾茨海默癥，是由Alois Alzheimer在1907年首次報道。是導致老年癡呆的常見因素。關于AD的發(fā)病機制，目前主要以Aβ聚集理論為中心，聚集沉積的Aβ可激活某些細胞導致炎癥反應，增強興奮性氨基酸毒性，誘導NO的釋放發(fā)生細胞毒性，產生自由基，打破鈣平衡，引起神經毒性，膽堿能受體傳遞障礙，這些都可引起AD的認知障礙和日常生活能力下降等。
　　四甲基吡嗪對AD也有一定的療效，且能順利通過BBB，但由于四甲基吡嗪在體內易

2、被氧化而消除過快。本文通過對四甲基吡嗪衍生物和多酚及類似物的結合，探討其合成條件，旨在提高產率合成目標產物，期望通過結構改造能合成出具有合適腦靶向性的化合物，并能加強抑制Aβ聚集，為進一步的構效關系提供實驗依據。
　　前言部分概述Aβ致病機制和目前治療策略，同時對血腦屏障以及多酚和四甲基吡嗪對Aβ作用的生理活性做簡短的概括，最后提出本文設計依據和目的意義。
　　第二章先概括2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的設計思想以及所采

3、用的合成路線。相對于四甲基吡嗪，2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的毒性較弱，引入酯鍵有利于進入腦區(qū)水解以發(fā)揮抗AD作用，同時保護了四甲基吡嗪的醇羥基部分，避免其在腦部氧化而增加潛在毒性。我們將四甲基吡嗪在雙氧水和醋酸的作用下，生成四甲基吡嗪的單氮氧化物，再通過醋酸酐的作用，發(fā)生重排反應，形成乙?；a物，最后被20％氫氧化鈉水解而成目標產物。
　　第三章探討了四甲基吡嗪酯類衍生物的設計思想并設計了合成路線，(1)醇和酸在EDC，D

4、MAP的催化作用下直接結合成酯。(2)分別處理醇或酸，在相應條件下與對應的酸和醇反應。同時對于酯化反應的催化劑的選擇，投料順序的選擇等進行概括。
　　第四章選取四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F，計算出相關數據，并測出C、D、E和F對Aβ1-42聚集的影響。本章運用Th-T法37℃孵育C、D、E和F和Aβ1-42并考察其影響。結果發(fā)現四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F均表現出良好的抑制Aβ聚集活性，其IC50:14.0-16.0μ