中國(guó)漢族晚發(fā)型阿爾茨海默病與易感基因的相關(guān)性研究.pdf

1、背景:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是隱匿起病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、記憶力減退為主要表現(xiàn)的年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是老年期癡呆最常見的類型。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明了，遺傳因素在AD發(fā)病中的作用越來越受到人們的關(guān)注。家族性AD與APP、PSEN1、PSEN2基因明確相關(guān)，散發(fā)型AD除與APOE基因關(guān)系較明確外，其他易感基因尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。晚發(fā)型AD(late-onset Alzheimer's di

2、sease，LOAD)是指發(fā)病年齡大于65歲的患者，多無家族史。近年全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)了很多新的LOAD可能的風(fēng)險(xiǎn)基因，隨之不同的種族進(jìn)行了多項(xiàng)驗(yàn)證研究，但缺乏一致的結(jié)論。以往各國(guó)的小樣本病例對(duì)照驗(yàn)證研究選取的位點(diǎn)較少，尚無高通量多位點(diǎn)的聯(lián)合檢測(cè)。
　　目的:擬選取58個(gè)AD易感基因的多態(tài)位點(diǎn)在中國(guó)漢族LOAD患者中進(jìn)行驗(yàn)證，以探討兩者之間的相關(guān)性。

3、r>　　方法:采用飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF Mass ARRAY)的方法對(duì)239例中國(guó)漢族LOAD患者和207例正常對(duì)照進(jìn)行58個(gè)單核苷酸多態(tài)（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）的基因型分析，進(jìn)一步比較每個(gè)位點(diǎn)等位基因及基因型頻率在兩組的分布差異，并進(jìn)行連鎖不平衡及單體型分析。
　　結(jié)果:1、APOE-ε4攜帶者頻率在LOAD組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002，OR=2.0

4、11)。
　　2、LOAD組CLU基因的rs9331888-G、CR1基因的rs6691117-G、PICALM基因的rs3851179-A及rs10792832-A頻率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007，OR=0.673;P=0.010，OR=0.650;P=0.025，OR=0.716;P=0.030，OR=0.728); LOAD組HLA-DRB5/DRB1基因的rs9271192-C頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

5、義(P=0.015，OR=1.596); PICALM因的rs592297-C、TOMM40基因的rs157581-G及rs11556505-T、MS4A/4EA基因間區(qū)rs1562990-C頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032，OR=1.380;P=0.028，OR=1.430;P=0.003，OR=1.869; P=0.049，OR=1.347)，但校正年齡、性別、APOE-ε4后差異無顯著性。
　　其余43個(gè)符合

6、Hardy-Weinberg平衡的位點(diǎn)，其等位基因及基因型在兩組間頻率分布經(jīng)校正、分層統(tǒng)計(jì)后均無明顯差異(P＞0.05)。
　　3、LOAD組CLU基因一單體型GCCAC和TOMM40-APOE基因的一單體型AGTACC頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014，OR=1.766; P=0.017, OR=1.770)。
　　結(jié)論:1、中國(guó)漢族人群APOE基因多態(tài)性與LOAD易感性相關(guān)，攜帶APOE-ε4可明顯增加發(fā)病

7、風(fēng)險(xiǎn)。
　　2、CLU基因rs9331888-G，CR1基因rs6691117-G，PICALM基因rs3851179-A和rs10792832-A為L(zhǎng)OAD的保護(hù)因素;HLA-DRB5/DRB1基因間區(qū)rs9271192-C為L(zhǎng)OAD的危險(xiǎn)因素。
　　PICALM基因rs592297-C，TOMM40基因rs157581-G、rs11556505-T和MS4A基因簇rs1562990-C可能為L(zhǎng)OAD的危險(xiǎn)因素。