開題報告-稀土上轉換納米藥物應用于抗癌診療

1、<p><b>　　哈爾濱工程大學</b></p><p>　　攻讀碩（博）士學位研究生論文</p><p>　　開 題 報 告</p><p>　　專 業(yè) 材料科學與工程 </p><p>　　學 號 B415100025 </p><p>　　姓

2、 名 徐加廷 </p><p>　　指導教師 韓偉 </p><p>　　稀土上轉換納米藥物應用于抗癌診療</p><p>　　近年來，納米科技發(fā)展迅速，影響眾多領域，包括能源、微電子、信息、機械、化學化工和醫(yī)藥等在內的所有科學領域。[1,2] 其中，利用納米技術來解決醫(yī)學問題的納米醫(yī)學與傳統(tǒng)醫(yī)學相比具有獨特優(yōu)勢，擁有十

3、分重要的基礎和臨床意義，受到了廣大研究人員的極大關注。</p><p>　　其中，上轉換納米技術在癌癥的診斷和治療領域表現出突出優(yōu)勢。傳統(tǒng)的三大癌癥治療手段，包括手術治療、化學治療和輻射治療對癌細胞的選擇性差，殺死癌細胞的同時也殺死了大量正常細胞，副作用較大。[3,4] 目前研究表明，上轉換納米材料可以通過以下兩種方法減少副作用，并有效提高治療效率：一、納米材料結合傳統(tǒng)的化學療法，治療時可利用納米顆粒將藥物準確運

4、送到病灶處，實現靶向給藥，定向殺滅癌細胞，抑制腫瘤；二、光子轉換的特點促進了光學療法的快速發(fā)展和應用，例如光熱治療(PTT)、光動力學治療(PDT)和光化學治療(PCT)，均具有副作用小、選擇性高的優(yōu)點。</p><p>　　近些年研究較熱的稀土上轉換納米材料在抗癌診療領域也引起了重大關注。[5-13] 簡單來說，上轉換納米材料就是將長波的近紅外光轉化為短波的可見光甚至紫外光，實現能量的“向上轉換”。[14-16

5、] 很多傳統(tǒng)的抗癌藥物分子是以可見光作為激發(fā)光源，但是存在兩個令人擔心的問題：一來就是可見光在生物組織中的穿透能力較差，那么在納米藥物或者藥物載體在病灶處被可見光激發(fā)的可能性就會大大降低；[17] 另外，可以想象的到，可見光之所以穿透能力低下就是因為被組織中的成分吸收而轉化為熱能，這些熱能也就會不可避免的對生物體造成嚴重傷害。[18,19] 一舉兩得，稀土上轉換納米材料用近紅外光作為激發(fā)光源，發(fā)射各個波長的可見光甚至紫外光，這些可見光可

6、較為高效地激發(fā)各種功能分子，實現癌細胞的消融和腫瘤抑制。另外，減少了對組織的傷害。</p><p>　　具體的，本課題中利用的稀土上轉換納米粒子主要利用高溫熱解法合成。該方法的有四大特點：（1）簡單易行；（2）綠色環(huán)保；（3）產物尺寸均勻；（4）易于修飾。得到的納米粒子表面為疏水性質，在生物應用之前必須進行表面修飾，實現藥物的生物相容。對于功能藥物分子的負載，本人所在課題組采取多種多樣的方法。對于化療藥物，總的要

7、求是高負載率和在病灶處的可控、精準釋放；對于其他功能分子，例如光動力和光熱治療劑，要求高負載率的同時還要求穩(wěn)定的負載。在實現藥物精準到達病灶這方面，主要采取表面修飾靶向分子抑或是表面大分子修飾賦予材料生物體內的高通透和滯留（EPR）效應。</p><p>　　在成像方面，隨著生物成像技術的發(fā)展，單一的成像模式已不再滿足需求，亟需發(fā)展多模態(tài)成像技術。上轉換熒光成像沒有背景熒光的干擾，具有很高的成像靈敏度，同時在近紅

8、外光激發(fā)下具有較強的組織穿透能力，在生物醫(yī)學成像中發(fā)揮了重要的優(yōu)勢，但是其成像所需要的時間比較長。故構建基于上轉換熒光的多模態(tài)成像成了一種趨勢。根據研究報道，Gd3+和Yb3+共摻雜的上轉換發(fā)光納米體系還具有CT和MRI成像的功能。[20,21] 所以，本課題的研究重點主要側重于NaGdF4基納米藥物體系。</p><p>　　值得一提的是，用相同機理實現的光動力治療已經應用于臨床；光化學治療將Pt(IV)轉化為

9、Pt(II)也已經引起研究興趣；光熱治療也有希望實現微創(chuàng)前提下的腫瘤消融。所以我們有理由相信，在將來某一天，我們研究的方向有助于利用上轉換納米技術實現抗癌診療一體化。</p><p>　　本論文主要從以下幾方面進行研究：</p><p>　　1. 光譜調變：利用Mn與Yb/Er共摻雜，減少Er的綠光發(fā)射而增加紅光發(fā)射；利用Ce與Yb/Ho共摻雜，減少Ho的綠光發(fā)射而增加紅光發(fā)射。紅光增強的

10、納米粒子表面進行紅光光敏劑（如ZnPc）負載，在近紅外光照射下實現光動力治療的目的。另，上轉換的紅光發(fā)射具有較深生物組織穿透能力，有利于實現良好的上轉換熒光成像。</p><p>　　2. 熒光增強：利用近紅外熒光染料IR808對納米粒子進行表面修飾和敏化率的優(yōu)化，實現上轉換熒光強度的提高。以Yb/Er搭配的上轉換納米粒子作為研究重點，熒光增強的納米粒子負載雙光敏劑(Ce6和MC540)，實現多模式成像制導的、高

11、效的光動力治療。</p><p>　　3. 光化學治療：利用Yb/Tm搭配的上轉換納米粒子，設計合成對腫瘤微環(huán)境響應而表現出表面電荷轉換（由負轉正）的Pt(IV)負載體系。在近紅外光照射下，上轉換了的紫光加上腫瘤處的還原性環(huán)境，能夠實現高效的藥物釋放和轉化，將無毒的Pt(IV)轉換為有毒的Pt(II)，實現高效的光化學治療。</p><p>　　4. 表面修飾：生物應用的納米體系必須具有良

12、好的上午相容性。本研究中，利用兩親的明膠大分子將油性的納米粒子轉水的同時，負載光敏劑ZnPc分子，一舉兩得；在介孔氧化硅表面接枝溫度和pH雙響應的P(NIPAM)-MAA聚合物，制備生物相容性良好的智能納米平臺；在介孔氧化硅表面修飾PEG，不僅賦予其好的生物相容性，還實現了納米藥物在生物體內的EPR效應，有助于納米藥物在病灶處的選擇性累積。</p><p><b>　　參考文獻：</b>&l

13、t;/p><p>　　[1] Smith BR, Gambhir SS. Nanomaterials for In Vivo Imaging. Chemical reviews. 2017, 117, 901-986.</p><p>　　[2] Gai S, Li C, Yang P, Lin J. Recent progress in rare earth micro/nanocrysta

14、ls: soft chemical synthesis, luminescent properties, and biomedical applications. Chemical reviews. 2014, 114, 2343-2389.</p><p>　　[3] Xu J, Xu L, Wang C, Yang R, Zhuang Q, Han X, et al. Near-Infrared-Trigge

15、red Photodynamic Therapy with Multitasking Upconversion Nanoparticles in Combination with Checkpoint Blockade for Immunotherapy of Colorectal Cancer. ACS Nano. 2017.</p><p>　　[4] Jung HS, Han J, Shi H, Koo S

16、, Singh H, Kim HJ, et al. Overcoming the Limits of Hypoxia in Photodynamic Therapy: A Carbonic Anhydrase IX-Targeted Approach. Journal of the American Chemical Society. 2017.</p><p>　　[5] Zhu X, Su Q, Feng W

17、, Li F. Anti-Stokes shift luminescent materials for bio-applications. Chem Soc Rev. 2017, 46, 1025-1039.</p><p>　　[6] Qin X, Liu X, Huang W, Bettinelli M, Liu X. Lanthanide-Activated Phosphors Based on 4f-5d

18、 Optical Transitions: Theoretical and Experimental Aspects. Chemical Rviews. 2017, 117, 4488-4527.</p><p>　　[7] Pelaz B, Alexiou C, Alvarez-Puebla RA, Alves F, Andrews AM, Ashraf S, et al. Diverse Applicatio

19、ns of Nanomedicine. ACS Nano. 2017, 11, 13-23.</p><p>　　[8] Shen Y, Shuhendler AJ, Ye D, Xu JJ, Chen HY. Two-photon excitation nanoparticles for photodynamic therapy. Chemical Society Reviews. 2016.</p>

20、;<p>　　[9] Nadort A, Zhao J, Goldys EM. Lanthanide upconversion luminescence at the nanoscale: fundamentals and optical properties. Nanoscale. 2016, 8, 13099-130.</p><p>　　[10] Bagheri A, Arandiyan H,

21、 Boyer C, Lim M. Lanthanide-Doped Upconversion Nanoparticles: Emerging Intelligent Light-Activated Drug Delivery Systems. Advanced Science. 2016.</p><p>　　[11] Tsang M-K, Bai G, Hao J. Stimuli responsive upc

22、onversion luminescence nanomaterials and films for various applications. Chem Soc Rev. 2015, 44, 1585-1607.</p><p>　　[12] Park YI, Lee KT, Suh YD, Hyeon T. Upconverting nanoparticles: a versatile platform fo

23、r wide-field two-photon microscopy and multi-modal in vivo imaging. Chemical Society Reviews. 2015, 44, 1302-1317.</p><p>　　[13] Liu X, Yan CH, Capobianco JA. Photon upconversion nanomaterials. Chemical Soci

24、ety reviews. 2015, 44, 1299-1301.</p><p>　　[14] Liu Y, Su Q, Chen M, Dong Y, Shi Y, Feng W, et al. Near-Infrared Upconversion Chemodosimeter for In Vivo Detection of Cu(2+) in Wilson Disease. Advanced Materi

25、als. 2016, 28, 6625-6630.</p><p>　　[15] Chen Z, He S, Butt HJ, Wu S. Photon upconversion lithography: patterning of biomaterials using near-infrared light. Advanced Materials. 2015, 27, 2203-2206.</p>

26、<p>　　[16] Zhong Y, Tian G, Gu Z, Yang Y, Gu L, Zhao Y, et al. Elimination of photon quenching by a transition layer to fabricate a quenching-shield sandwich structure for 800 nm excited upconversion luminescence o

27、f Nd3+-sensitized nanoparticles. Advanced Materials. 2014, 26, 2831-2837.</p><p>　　[17] Dai Y, Xiao H, Liu J, Yuan Q, Ma P, Yang D, et al. In vivo multimodality imaging and cancer therapy by near-infrared li

28、ght-triggered trans-platinum pro-drug-conjugated upconverison nanoparticles. Journal of the American Chemical Society. 2013, 135, 18920-18929.</p><p>　　[18] Peng J, Samanta A, Zeng X, Han S, Wang L, Su D, et

29、 al. Real-Time In Vivo Hepatotoxicity Monitoring Through Chromophore-Conjugated Photon-Upconverting Nanoprobes. Angewandte Chemie. 2017.</p><p>　　[19] Liu Y, Liu Y, Bu W, Cheng C, Zuo C, Xiao Q, et al. Hypox

30、ia Induced by Upconversion-Based Photodynamic Therapy: Towards Highly Effective Synergistic Bioreductive Therapy in Tumors. Angewandte Chemie. 2015, 54, 8105-8109.</p><p>　　[20] Lv R, Yang P, He F, Gai S, Ya

31、ng G, Dai Y, et al. An imaging-guided platform for synergistic photodynamic/photothermal/chemo-therapy with pH/temperature-responsive drug release. Biomaterials. 2015, 63, 115-127.</p><p>　　[21] Lv R, Zhong