呼吸道分泌物病理生理及“祛痰藥”新用途

1、匯報(bào)人：?jiǎn)?位：日 期：,呼吸道分泌物病理生理及“祛痰藥”新用途,“痰”古 論 “津”,,呼吸道分泌物的生理基礎(chǔ),“祛痰藥”的分類及應(yīng)用,氣道分泌物的生理基礎(chǔ),解剖結(jié)構(gòu),圖片來(lái)源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition),,肺泡囊Alveolar sac,,圖片來(lái)源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition),人胎兒氣道模式圖

2、,小鼠氣道模式圖,Warburton D, et al. Mech Dev. 2000 Mar 15Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31,細(xì)胞層面,,纖毛,假?gòu)?fù)層纖毛柱狀上皮細(xì)胞,刷細(xì)胞,杯狀細(xì)胞,結(jié)締組織,軟骨環(huán),氣管內(nèi)膜,腔,肌層,食道,固有層,粘膜下腺體層,?,?,圖片來(lái)源: https://www.vcg.com/,,Clara細(xì)胞

3、,毛細(xì)血管,肺泡管,終末細(xì)支氣管,?,圖片來(lái)源：http://www.360doc.com/；http://des.cmu.edu.cn/,小鼠氣道細(xì)胞分布類型,從近端氣道到遠(yuǎn)端氣道：缺少軟骨結(jié)構(gòu)；缺乏黏膜下腺體；以Clara細(xì)胞為主；替代了goblet細(xì)胞。,x10,x20,x40,,,蛋白層面,喉部：黏液串,大氣道： 黏膜表面黏膜下腺體,小氣道：黏膜表面,Fahy JV, et al. N Engl

4、 J Med. 2010 Dec 2,,Thai P, et al. Annu Rev Physiol. 2008Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2,黏液凝膠層分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纖毛溶膠層膜結(jié)合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20

5、MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21,變化的黏液凝膠層,不變的纖毛溶膠層,健康成人MUC5AC：近端氣道的表面杯狀細(xì)胞MUC5B：全氣道表面分泌細(xì)胞（杯狀細(xì)胞、Clara細(xì)胞）近端氣道黏膜下腺體細(xì)胞成年小鼠Muc5ac：產(chǎn)量極少M(fèi)uc5b：全氣道表面分泌細(xì)胞（Clara細(xì)胞）,Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70,濾網(wǎng)功能,交互作用,濾

6、網(wǎng)孔徑,黏液外觀,H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,半胱氨酸,絲 -蘇 -絲 -蘇 -蛋白 -蘇,乙酰半乳糖胺,乙酰葡糖胺,半乳糖胺,二硫鍵,糖基化區(qū)別：主要是唾液酸化作用，用于結(jié)合白細(xì)胞siglec受體，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞凋亡,糖基化區(qū)別：重巖藻糖基化作用，增加粘彈性,Thornton DJ, et al. Annu Rev

7、Physiol. 2008;70H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12,基因?qū)用?,Whitsett JA, et al. Nat Immunol. 2015 Jan;16,健康氣道,黏液化生,黏液脫粒,黏蛋白生成,黏蛋

8、白分泌,Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2,黏液纖毛清除 Mucociliary Clearance (MCC)：主要影響?zhàn)ひ海さ鞍祝┓置?、排空的生理系統(tǒng),纖毛擺動(dòng)清除黏液成分滅殺DC、巨噬細(xì)胞吞噬啟動(dòng)內(nèi)源性免疫單核、粒細(xì)胞募集吞噬胞吐捕獲作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬細(xì)胞凋亡,“傳送帶系統(tǒng)”,Roy MG, et al. Nature. 2014 Ja

9、n 16,Button B, et al. Science. 2012 Aug 24,凝膠層：分泌型黏蛋白構(gòu)成的獨(dú)立完整的一層,纖毛刷：將凝膠層與氣道上皮隔離開，在溶膠層內(nèi)支撐,溶膠層：膜結(jié)合蛋白與黏多糖緊密連接在氣道表面，在纖毛刷周圍，避免凝膠層滲透,“Gel-on-Brush Model ”,,D,?,?,氣道分泌物的病理改變與疾病形成,黏液過度分泌：弊 > 利,Evans CM, et al. Physiol R

10、ev. 2016 Oct;96,氣道上皮Clara細(xì)胞向黏液細(xì)胞化生,柱狀上皮的扁平樣化生（鱗狀上皮化生）,Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med. 2009 Jan;15,小鼠誘導(dǎo)+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端氣道,Evans CM, et

11、al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31,Button B, et al. Science. 2012 Aug 24,黏液層脫水嚴(yán)重：密度增加,小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征,Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16,嗅腺,鼻咽,氣管腺,支氣管表面上皮細(xì)胞,黏液層缺失,1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影響

12、MCC，動(dòng)物生存，物質(zhì)清除；,2、Muc5b缺乏引起嚴(yán)重上氣道阻塞；,3、Muc5b缺乏引起自發(fā)性感染導(dǎo)致死亡；,4、Muc5b維持了肺功能性巨噬細(xì)胞種群。,Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16,Muc5b是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一種具有強(qiáng)烈生物必須性的氣道分泌蛋白。,杯狀細(xì)胞,黏液,血漿蛋白,血管,腺體,黏蛋白,血漿蛋白,炎癥細(xì)胞,脫氧核糖核酸,肌動(dòng)蛋白,細(xì)菌,Fahy JV, et al. N

13、Engl J Med. 2010 Dec 2,與黏液分泌異常相關(guān)的病理狀態(tài),哮喘,Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12,通過黏液細(xì)胞化生：MUC5AC ↑↑↑↑MUC5B ↓↓,圖片來(lái)源: http://jsnews2.jschina.com.cn/ http://www.radida.com/bbs/Gorbett D, et al.

14、Am J Respir Crit Care Med. 2014 Sep 15,COPD,Fischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Feb 2,通過黏蛋白脫水、腺體增生：MUC5AC ↑↑↑早期MUC5B ↓↓↓晚期MUC5B ↑↑,一個(gè)核心：氣道炎癥二個(gè)病理特征：慢性支氣管炎；肺氣腫。三個(gè)表

15、現(xiàn)：MCC崩潰纖毛倒伏、脫落；HBE細(xì)胞變性壞死杯狀細(xì)胞增生；支氣管腺體增生。,囊性肺纖維化,Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,通過黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC ↑↑↑MUC5B ↑↑↑,基因編碼CFTR突變,Cosgrove GP, et al. Thorax. 2007 Sep;62,,特發(fā)性肺纖維化,Evans CM,

16、 et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96Jiang H, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Nov 1,美國(guó)隊(duì)列,中國(guó)隊(duì)列,MUC5B ↑↑↑,Evans CM, et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96,有毒有害物質(zhì)刺激,Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,

17、通過黏液細(xì)胞化生、黏蛋白脫水：MUC5AC ↑MUC5B ↑↑,機(jī)械物理刺激,Koeppen M, et al. Mucosal Immunol. 2013 Jul;6,機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷MUC5AC ↑↑↑,“祛痰藥”的分類及應(yīng)用,祛痰藥：是與治療呼吸道分泌物有關(guān)的藥物總稱?？梢韵♂屘狄?，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，使之容易咳出。很多祛痰藥的作用機(jī)制并非單一。,刺激性祛痰劑：作用靶點(diǎn)

18、：中樞反射刺激胃黏膜引起惡心；反射性促進(jìn)腺體分泌增加，使痰液稀釋例如：氯化銨、碘化鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合劑,圖片來(lái)源： https://wenku.baidu.com/,* A: 可用；D: 研究階段,Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2,* A: 可用；D: 研究階段,Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2

19、,【商品名稱】富露施【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液【批準(zhǔn)文號(hào)】H20110405【商品劑型】吸入劑【商品規(guī)格】3ml:0.3g*5支【企業(yè)名稱】ZAMBON S.P.A. 意大利【國(guó)產(chǎn)進(jìn)口】國(guó)產(chǎn)【適用人群】成人【藥品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S),唯一國(guó)際通用的祛痰劑：可供臨床使用的氣道內(nèi)給藥劑型,,,【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困難，如手術(shù)后的咯痰困難、急性和慢性

20、 支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺炎、肺氣腫等引起的痰液黏稠、咯痰困 難、痰阻氣管等。本品尚可用于對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒。 【藥理毒理】 系黏液溶解劑，具有較強(qiáng)的黏痰溶解作用。其分子中所含巰基（－SH）能 使痰中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵（－S－S－）斷裂，降低痰的黏滯性，并 使之液化。本品還

21、能使膿性痰中的DNA纖維斷裂，故不僅能溶解白色黏痰 而且也能溶解膿性痰?！居梅ㄓ昧俊?1 噴霧吸入：僅用于非應(yīng)急情況下，以10％溶液噴霧吸入，1～3ml/次，2～3次/日。 2 氣管滴入：急救時(shí)以5％溶液經(jīng)氣管插管或直接滴入氣管內(nèi)，1～2ml/次，2～6次/日。 3 氣管注入：急救時(shí)以5％溶液用注射器自氣管的甲狀軟骨環(huán)骨膜處注入氣管腔內(nèi)，每 次0.5

22、～2ml（嬰兒0.5ml，兒童1ml，成人2ml）。,,【注意事項(xiàng)】 1 不宜與金屬、橡皮、氧化劑、氧氣接觸，故噴霧器須用玻璃或塑料制作。本品應(yīng)臨 用前配制，用剩的溶液應(yīng)嚴(yán)封貯于冰箱中，48小時(shí)內(nèi)用完； 2 本品能增加金制劑的排泄；減弱青霉素、四環(huán)素、頭孢菌素類的抗菌活性，故不宜 與這些藥物并用。必要時(shí)可間隔4小時(shí)交替使用。【不良反應(yīng)】 1 本品直接滴入呼吸道可產(chǎn)生大量痰液，需用吸

23、痰器吸引排痰。 2 可引起嗆咳、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、口臭等不良反應(yīng)，一般減量即可緩解，如 遇惡心、嘔吐可暫停給藥。支氣管痙攣可用異丙腎上腺素緩解。 3 與異丙腎上腺素合用或交替使用可提高藥效，減少不良反應(yīng)。 【禁忌】支氣管哮喘患者禁用。,“祛痰藥”的新用途,Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12,新藥研發(fā)：減少細(xì)胞化生，阻止生成，減少分泌…

24、,生成,分泌,MARCKS抑制劑P2Y2激動(dòng)劑突觸結(jié)合蛋白,糖皮質(zhì)激素抗生素肉毒桿菌神經(jīng)毒素,吸入性脫氧核糖核酸酶CFTR調(diào)節(jié)劑上皮鈉通道調(diào)節(jié)劑α1-抗胰蛋白酶,排出,NAC用于預(yù)防COPD急性加重：600mg片劑，bid，可減少COPD急性加重，提示抗氧化作用對(duì)慢阻肺治療有效。該研究收錄入2015GOLD報(bào)告。,老藥新用：新的治療對(duì)象，新的給藥途徑，新的劑量選擇…,Zheng JP, et al. COPD.&#

25、160;2013 Apr;10Martin C, et al. Drugs. 2014 Jul;74De Backer J, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2013;8,Monte AA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 18,The Plasma Concentration of MUC5B is

26、Associated with Clinical Outcomes in Paraquat Poisoned Patients血漿MUC5B濃度與百草枯中毒病人的臨床預(yù)后相關(guān),Muc5b Is Involved In Paraquat-Induced Lung Injury In MiceMuc5b蛋白與小鼠百草枯誘導(dǎo)肺損傷相關(guān),Hao S, et al. Am J Respir Crit Care Med 191;2015,科學(xué)假