基礎(chǔ)醫(yī)學肝臟物質(zhì)代謝

1、肝臟物質(zhì)代謝及肝功能衰竭,重慶大學化工學院藥學系劉瑋琦,第三章 人體的物質(zhì)代謝第二節(jié),十二指腸乳頭,胰腺,膽囊,十二指腸水平部,十二指腸頭部,膽總管,膽囊管,十二指腸末端,左肝管,右肝管,左肝,右肝,肝總管,,,,,,,,,,,,,,胰腺管,,,,,,,,,雙重血流供應(yīng),門靜脈 (功能性血管)肝動脈 (營養(yǎng)性血管),雙重輸出管道,營養(yǎng)物質(zhì)和腐敗物,氧氣和肝外組織代謝廢物,肝靜脈,膽道,肝 臟,,,,,下腔靜脈,,體循環(huán),

2、,腸道,,肝處理后的代謝物,腎臟(尿),,膽汁酸鹽和代謝產(chǎn)物,Kupffer cell,,肝臟——物質(zhì)代謝中樞,代謝：糖，脂，蛋白質(zhì)，維生素，激素分泌：膽汁合成：白蛋白，凝血因子，纖溶酶原，抗纖溶酶解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物,,枯否細胞：,肝實質(zhì)細胞：,殺滅細菌、病毒，清除內(nèi)毒素,肝實質(zhì)細胞和枯否細胞損傷,1.肝功能不全的分類及病因,分類：急性肝功能不全：急性、嚴重而廣泛的肝細胞變性和壞死。慢性肝功能不全：肝硬化失代償

3、，肝癌晚期。,1.肝功能不全的分類及病因,病因感染：肝炎病毒藥物；兩種或兩種以上藥物合用時，常可出現(xiàn)肝臟病變。酒精：酒精在肝細胞線粒體和細胞液中被乙醇脫氫酶系統(tǒng)氧化為乙醛，乙醛再經(jīng)乙醛脫氫酶氧化為乙酸。酒精本身及其衍生物均能導(dǎo)致肝臟損傷，尤其是乙醛。遺傳代謝障礙：遺傳性酶缺陷所致物質(zhì)代謝紊亂引起的疾病。免疫抑制：嚴重免疫抑制狀態(tài)可誘發(fā)感染有HBV或HCV的患者出現(xiàn)肝功能衰竭。,病因,1. 生物性: hepatitis vir

4、us (HBV), bacteria, parasites, etc,晚期血吸蟲病,2. 化學性因素: 藥物（抗生素等）、工業(yè)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or s

5、timulating an autoimmune response),,Alcoholic Fatty Liver,Normal liver,3. 遺傳因素. 肝豆狀核變性Wilson's disease: 是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，臨床上以不同程度的肝細胞損害、腦退行性病變和角膜邊緣銅鹽沉著環(huán)（Kayser-Fleicher Ring）、急性血管內(nèi)溶血、腎臟損傷、骨骼損傷為主要臨床表現(xiàn)。,4. 免疫性因素 慢

6、性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等與肝細胞自分泌和旁分泌炎癥細胞因子有關(guān),5. 營養(yǎng)性因素. 饑餓、黃曲霉素、亞硝酸鹽、毒蕈,糖代謝 (Carbohydrate Metabolism),低血糖 (hypoglycemia): (1), 肝糖原儲備↓, (2), 肝糖原分解↓, (3), 胰島素滅活↓。,,2.肝功能不全的表現(xiàn)及發(fā)生機制（1）代謝障礙,低白蛋白血癥 (Hypoalbuminemia),,白蛋白(albumin)只

7、在肝合成．肝硬化→白蛋白50%↓→腹水．白蛋白40g/L (正常: 20-30g/L), A/G<1:慢性肝實質(zhì)性損害。,低蛋白血癥促進肝性腹水形成,低鉀血癥,醛固酮滅活減少,長期低鉀使細胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進肝性腎衰的發(fā)生。,,低鈉血癥,有效循環(huán)血量減少,,血ADH升高,腎排水減少,細胞分解代謝增強,胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi),低鈉血癥可導(dǎo)致腦細胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,抗利尿激

8、素滅活障礙,,,,脂質(zhì)代謝 (Lipid Metabolism),,肝損傷早期脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為脂肪肝(fatty liver)，肝內(nèi)脂類占肝重: 5-10%：輕度脂肪肝 10-25%：中度脂肪肝 25-50%：重度脂肪肝,脂肪肝(Fatty Liver),,肝臟幾乎合成全部的凝血因子（除凝血因子Ⅳ鈣離子)；是清除多種活化凝血因子的場所；制造纖溶酶原； 制造抗纖溶酶，以免發(fā)生過度的纖維蛋白溶解； 清除循環(huán)中的纖溶酶原激

9、活物，防止纖維蛋白過度溶解。因此，多種嚴重肝病常伴有凝血和/或纖維蛋白溶解異常，易發(fā)生出血傾向或出血。其凝血障礙主要為： 凝血因子合成↓ 凝血因子消耗↑ 抗凝血物質(zhì)↑，抗纖溶酶↓，血小板數(shù)量↓血小板功能異常。,(2)凝血與纖維蛋白溶解障礙 (Dysfunction of Coagulation & Fibrinolysis),,(3)免疫功能障礙 (Dysfunction of Immunity),,（一）藥

10、物代謝障礙： ① 嚴重肝病時，肝代謝藥物的能力↓ →藥物蓄積→某些藥物（鎮(zhèn)靜藥、催眠藥等）的毒性作用↑ ②肝硬化時，門脈血中的藥物或毒物繞過肝臟進入體循環(huán)。 ③血液中只有未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物可被組織利用，肝病時血清白蛋白↓，藥物同血清白蛋白結(jié)合↓→ 藥物在體內(nèi)的分布、代謝與排泄改變。（二）毒物解毒障礙：肝病時腸道吸收的蛋白質(zhì)代謝終未產(chǎn)物（如氨、胺類等毒性物質(zhì)）通過肝臟進行生物氧化作用↓ →體內(nèi)蓄積→中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，甚至

11、肝性腦病。（三）激素滅活減弱：肝是激素降解、排泄、轉(zhuǎn)化和貯存的主要場所。肝功能障礙→雌激素素、醛固酮與抗利尿激素等滅活↓ → 蜘蛛痣(spider nevi)，肝掌，水鈉潴留。,(4)生物轉(zhuǎn)化功能障礙(Dysfunction of Biotransformation),,蜘蛛痣 (spider nevi),,膽紅素與彈性組織親和力強,鞏膜、皮膚黃染,,,,高膽紅素血癥,肝細胞內(nèi)膽汁淤積癥,(6)其他——門脈高壓癥 (Portal

12、Hypertension),,門脈高壓癥: 是指各種原因引起的門靜脈壓力超過正常的臨床綜合征。,門-體分流 (Portal-systemic shunt): 門靜脈高壓→門靜脈與腹壁、食道、直腸之間的體靜脈的側(cè)支血管開放→靜脈曲張（如食道靜脈曲張直腸靜脈曲張）→靜脈破裂出血。,,Endoscopic view of the esophagus shows long engorged bluish vessels with and wit

13、hout red markings, typical of esophageal varices caused by portal hypertension,正常腹腔內(nèi)液：50ml；腹腔內(nèi)液 > 200ml ：腹水,(6)其他——肝性腹水 (Hepatic Ascites),肝功能不全是一個由輕到重漸進的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭,,3 肝性腦病,(Hepatic Encephalop

14、athy),,臨床表現(xiàn)由輕到重：,性格行為輕微改變,精神錯亂行為異常,昏睡,昏迷,,,,病因和分類 (Etiology and Classification),(一)病因: 嚴重肝臟疾患,肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流,毒性產(chǎn)物繞過肝臟毒性代謝產(chǎn)物(二)分類:內(nèi)源性肝性腦病:急性嚴重肝細胞壞死→毒性代謝產(chǎn)物入血→細胞毒性腦水腫→顱內(nèi)高壓(暴發(fā)性肝功能衰竭) 外源性肝性腦病:慢性肝病如肝硬化→門-體分流 (門-體型肝性腦

15、病 ),,肝性腦病的發(fā)病機制,病理學檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學改變,患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致,數(shù)種假說試圖揭示其奧秘,,發(fā)病機制(Mechanisms),氨中毒學說 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說 血漿氨基酸失衡學說 γ-氨基丁酸學說,,假說一 氨中毒學說ammonia intoxication hepothesis,提出依據(jù),肝性腦病患者80%有血氨?慢性肝病患者口服含氮物質(zhì)或進

16、食大量蛋 白質(zhì)后后血氨? ，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變降氨治療可以緩解病情,中心論點,肝功能嚴重受損,尿素合成障礙,血氨水平升高,進入腦組織中氨增多,腦功能障礙,,,,,,正常人血氨的來源與去路,,氨基酸,氧化酶,NH3,,,NH4+,H+,OH-,,糞,,NH3,鳥AA 循環(huán),尿素,,,,尿素,腺苷酸,,NH3,,,鳥氨酸循環(huán) (Ornithine Cycle),精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鳥氨酸O

17、rnithine,,,,+3ATP,,,血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation),,正常:,血氨：主要來自腸道含氮物質(zhì)分解,氨生成過多:,① 腸黏膜淤血、水腫，菌群活躍，上消化道出血→產(chǎn)氨↑; 腸內(nèi)pH↑, NH4+→ NH3↑, NH3 易入血；②合并腎功能障礙→血尿素↑ →彌散至腸道的尿素↑ →腸內(nèi)細菌尿素酶作用下轉(zhuǎn)為氨; ③ 肌肉腺苷酸分解產(chǎn)氨↑,,血氨升高原因 (Causes of

18、 Bloood Ammonia Elevation),,氨清除不足：,正常:,①鳥氨酸循環(huán)障礙: ATP?, 酶受損②門-體分流使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán),,肝臟,氨對腦組織的毒性作用 (Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue),⑴ 干擾腦的能量代謝：①氨+α-酮戊二酸→谷氨酸：α-酮戊二酸↓，NADH↓，ATP↓； ②高濃度的氨可抑制丙酮酸脫羧酶系的活性→乙酰輔酶A生成減少。⑵

19、影響腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡 (腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸等;抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：谷氨酰胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等)。①氨↑→興奮性遞質(zhì)↓(乙酰膽堿↓谷氨酸↓) ② 抑制性遞質(zhì)↑(谷氨酸+氨→谷氨酰胺↑,谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶催化脫羧→ γ-氨基丁酸氨↑). (3) 氨對神經(jīng)細胞膜的抑制作用： ①干擾神經(jīng)細胞膜上Na+、K+-ATP酶活性； ②與K+競爭，影響K+在神經(jīng)細胞膜內(nèi)外的正常分布。,,氨中毒學說的

20、挑戰(zhàn),1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷 程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3. 暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床 表現(xiàn)無相關(guān)性,假說二 假性神經(jīng)遞質(zhì)學說,False neurotransmitter hepothesis,提出依據(jù),部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù),中心論點,肝功能嚴重障礙,假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積,神經(jīng)沖

21、動傳遞障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,昏迷,,,,,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ),大腦皮質(zhì),間腦,腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),上行神經(jīng)沖動,多次更換神經(jīng)元,次級神經(jīng)元,神經(jīng)遞質(zhì),突觸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,苯乙醇胺和羥苯乙醇胺等的化學結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似，可同樣被神經(jīng)末梢攝取、貯存和釋放但生理效應(yīng)遠較正常遞質(zhì)為弱，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。,假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生,,假性神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)堆積，競爭取代正常遞質(zhì)被神經(jīng)末

22、梢攝取、貯存和釋放，但信息傳遞功能遠較正常遞質(zhì)弱，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)及黑質(zhì)-紋狀體通路等功能失常，導(dǎo)致大腦功能紊亂。,假性神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病,,假說三 血漿氨基酸失衡學說,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依據(jù),肝性腦病患者BCAA/AAA較正常人顯著下 降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2)糾正BCAA/AAA，患者中樞神經(jīng)功能得到

23、 改善,芳香族氨基酸 (aromatic aa, AAA), 如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 ? 支鏈氨基酸 (branched chain aa, BCAA)如亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 ?,血漿氨基酸失衡機制,,血漿氨基酸失衡與肝性腦病,,,與假性神經(jīng)遞質(zhì)學說相比，該學說強調(diào)假性神經(jīng)遞質(zhì)不單純來自腸道，也可由芳香族氨基酸在腦內(nèi)代謝生成，并強調(diào)真性神經(jīng)遞質(zhì)減少的作用。是假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展,假性神經(jīng)遞質(zhì)學

24、說與血漿氨基酸失衡學說的挑戰(zhàn),1. 大鼠腦多巴胺和去甲腎上腺素減少，動物仍清醒；腦內(nèi)+羥苯乙醇胺，不昏迷； 肝?。o腦?。┗颊連CAA/AAA均降低3. 部分肝性腦病患者+ BCAA，糾正失衡，腦病未見改善,假說四 GABA學說,GABA hepothesis,提出依據(jù),實驗性肝性腦病家兔外周血GABA水平增高肝性腦病患者腦內(nèi)GABA受體增加,,當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復(fù)雜，研究尚不明確；基本傾向于上述四個致病機制；

25、各個致病學說相互關(guān)聯(lián)、促進或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要。,肝性腦病的誘發(fā)因素 (Precipitating Factors of Hepatic Encephalopathy),胃腸道出血: (1), 腸道產(chǎn)氨明顯增多; (2), 體循環(huán)血量不足，肝腦缺血損傷; (3), 腦對毒性物質(zhì)敏感性提高酸堿平衡紊亂：(1), 血氨↑ →刺激中樞呼吸加深加快→呼吸性堿中毒; (2) ，肝硬化有腹水患者和肝腎綜合征患者常需利尿治

26、療→鉀丟失↑→低血鉀性堿中毒。鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥使用不當: (1), 肝解毒減少，藥物蓄積，中樞抑制增強; (2), 毒物使腦對中樞抑制藥敏感。,,4.腹腔放液： (1), 大量放腹水→腹內(nèi)壓突降，氨和其他毒物胃腸吸收增加，促使昏迷發(fā)生; (2), 大量放腹水→大量電解質(zhì)丟失，促使昏迷發(fā)生。感染: (1), 細菌及其毒素直接損傷肝; (2), 分解代謝加強，產(chǎn)氨增多。氮質(zhì)血癥和外源性氮負荷增加: (1), 肝性腦病多伴腎功能不全

27、，尿素排除↓血尿素↑→尿素滲入腸腔，在尿素酶作用下產(chǎn)氨↑→血氨↑；(2), 患者高蛋白飲食→腸產(chǎn)氨↑。,肝性腦病的誘發(fā)因素：,氮負荷增加： 高蛋白攝入，消化道出血，腎功能不全血腦屏障通透性增強： 缺氧、水電紊亂、酸堿失衡腦敏感性增強（鎮(zhèn)靜劑，麻醉劑，止痛劑等）,(一), 去除誘因。1, 嚴格限制蛋白質(zhì)攝入量; 2, 防止食道下端靜脈破裂出血; 3, 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑;4,保持大便通暢。

28、(二), 降低血氨?？诜楣牵?, 乳果糖→乳酸鹽→ 抑制腸內(nèi)細菌產(chǎn)氨；2, 腸內(nèi)pH↓: NH3 → NH4+, 氨吸收↓。(三), 促進正常神經(jīng)遞質(zhì)功能恢復(fù)。左旋多巴 ⒈ 經(jīng)血腦屏障進入CNS，變?yōu)檎嫘赃f質(zhì); ⒉ 外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，改善腎功能。 (四), 氨基酸治療補充支鏈氨基酸, 糾正肝性腦病血漿氨基酸失衡,防治的病理生理基礎(chǔ) (Pathophysiological Base of Prevention and Tre

29、atment),,,,是指肝硬化患者在失代償期所發(fā)生的功能性腎功能衰竭及重癥肝炎所伴隨的急性腎小管壞死。,肝腎綜合征(Hepatorenal Syndrome),,肝腎綜合征的類型 (Classification of Hepatorenal Syndrome),,(一)、肝性功能性腎衰竭: 患者腎臟無器質(zhì)性病變,但腎血流量明顯減少,腎小球濾過率降低,而腎小管功能正常(二)、肝性器質(zhì)性腎衰竭: 器質(zhì)性腎衰竭的主要病理變化是腎小管

30、壞死。主要與腸源性內(nèi)毒素血癥和大出血有關(guān)。,其他,,肝病時營養(yǎng)與飲食,原則1.脂肪不適過多，占總熱能的25％，選不飽和脂肪酸的豆油，花生 油，菜油等植物油。2.蛋白是細胞的再生原料，占總熱能的15%，即高于健康人，選優(yōu)質(zhì) 蛋白，如牛奶，蛋，魚，雞，瘦肉，大豆及豆制品。3.碳水化合物占總熱能的65%-65%為宜，不宜過分高糖，高糖會影響 食欲引起胃腹脹氣，體內(nèi)脂肪積聚。4.補充維生素和微量元素：β-胡羅卜素，Vit

31、E，C，B2，煙酸及微 量元素硒，對肝細胞有保護作用，多食新鮮蔬菜，水菜，菌類多 糖。,藥物性肝?。―rug induced liver disease,DILD）,藥物性肝病確切的發(fā)病率很難有精確數(shù)字；相當一部分臨床無癥狀，只有肝生化異常，被忽略；每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬～10萬；20世紀60～70年代，美國、丹麥報道住院黃疸中2％與 藥物有關(guān)； 80年代以來國外多處肝病中心報告：

32、 擬診肝炎中藥物性肝病占10％～40％ 急性肝衰中由藥物引起占15％～40％,常見藥物引起的藥物性肝損,注意點某藥物在正常劑量時不會引起肝損，超劑量時發(fā)生；某藥單用正常量不發(fā)生，兩種或兩種以上合用即發(fā)生， 甚至后果嚴重；一般認為中草藥比較安全，近年中草藥或中成藥引起 不少，甚至造成死亡。,藥物性肝病的發(fā)病機制,病因亂用藥物 中藥、西藥、草藥和補藥都是藥

33、，吃得不當都可吃出問題， 尤其草藥及補藥缺乏警覺性，“補肝”拼命吃藥成DILD 95～97年一項調(diào)查 中草藥占藥肝的20～30％尋求偏方 慢性病求偏方盼治愈，可能會傷害肝臟至少600種藥物可引起藥肝，在成人爆發(fā)性肝衰中占10～20％， 成人慢肝中的1/4～2/3屬藥肝（尤其老年）個體的遺傳因素,,Vocabulary,Hepatic Insufficiency 肝功能不全Hepatic Fail

34、ure 肝功能衰竭 Hypoglycemia 低血糖癥，Hyperglycemia 高血糖癥 　Fatty Liver 脂肪肝, Spider nevi 蜘蛛痣, Cirrhosis 肝硬化 Bilirubin 膽紅素，Conjugated bilirubin 結(jié)合膽紅素　Hyperbilirubinemia 高膽紅素血癥Jaundice 黃疸，Nuclear jaundice 核黃疸　Intestinal endotoxe

35、mia 腸源性內(nèi)毒素血癥 Portal hypertension 門脈高壓癥 Portal-systemic shunt 門-體分流Hepatic ascites 肝性腹水Hepatic encephalopathy 肝性腦病Ammonia intoxication 氨中毒False neurotransmitter 假性神經(jīng)遞質(zhì) γ-Amino butyric acid 氨基丁酸Hepatorenal syndrome