關(guān)于tki家族的思考

1、關(guān)于EGFR-TKI家族的思考,審批號(hào)：403799022,廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉峰 教授,EGFR-TKI治療突變陽(yáng)性的NSCLC的十年歷程(2004-2014),,現(xiàn)有的EGFR-TKI分類,,,,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,Dacomtinib,Co1686,HM61713,在中國(guó)上市及預(yù)計(jì)上市時(shí)間,中國(guó)上市時(shí)間未知,第一代EGFR-TKI的作用機(jī)制,

2、EGFR-TKI能夠選擇性的結(jié)合細(xì)胞膜內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域，阻斷了酪氨酸激酶與ATP的結(jié)合，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)通路向下游傳導(dǎo),Ciardiello F, et al. N Engl J Med;358:1160-1174(2008).*Lynch et al, NEJM. 2004.,第一代EGFR-TKI：吉非替尼/厄洛替尼/?？颂婺?七項(xiàng)重要隨機(jī)研究顯示：一代TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性患者療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療,對(duì)于EGFR

3、基因突變陽(yáng)性患者,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010. Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012.,一代TKI之間的頭對(duì)頭研究,2009 WCLC Uhm

4、 吉非替尼 vs 厄洛替尼臺(tái)灣回顧性研究 吉非替尼 vs 厄洛替尼CTONG0901 吉非替尼 vs 厄洛替尼 WJOG5108 吉非替尼 vs 厄洛替尼ICOGEN研究 吉非替尼 vs ?？颂婺?比較厄洛替尼與易瑞沙二線治療晚期NSCLC患者的前瞻性隨機(jī)II期研究,兩組客觀緩解率與疾病控制率相當(dāng),Uhm

5、 JE, et al. Presented at WCLC 2009.,兩組間PFS無顯著差異，易瑞沙組安全性更好,Uhm JE, et al. Presented at WCLC 2009.,PFS 2-3級(jí)皮疹發(fā)生率,臺(tái)灣回顧研究顯示，吉非替尼與厄洛替尼對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者療效相當(dāng),,Wu JY, et al. Lung

6、 Cancer. 2011 May;72(2):205-12.,兩種TKI對(duì)EGFR 突變患者亞組療效(n=170),CTONG 0901研究顯示，針對(duì)21外顯子突變患者，吉非替尼與厄洛替尼在緩解率、PFS及OS方面療效相當(dāng),厄洛替尼 N=35,吉非替尼 N=35,1,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,主要終點(diǎn)：客觀緩解率次要終點(diǎn)無進(jìn)展生存其進(jìn)展后生存期總生存期

7、安全性,客觀緩解率,厄洛替尼N= 30,吉非替尼N= 32,時(shí)間 (月),ORR (%),(n=609),,,,,,,,,,100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,60,時(shí)間 (月),OS (%),HR=0.89 (95% CI 0.49~1.64),治療組,吉非替尼,厄洛替尼,N,36,34,中位 (月),18.2,18.6,P,0.72,,,,,,,,,40,,,OS,隨機(jī),晚期NSCLC一線或經(jīng)治EGFR

8、外顯子21突變DNA直接測(cè)序,對(duì)比吉非替尼和厄洛替尼治療經(jīng)治晚期肺腺癌的隨機(jī)III期研究：WJOG 5108L,分層因素：性別、PS、吸煙史、突變狀態(tài)、研究中信、既往治療方案,每4周, 腦：3個(gè)月、6個(gè)月、腦部癥狀,入組基線特征 (年齡、性別、分期、方案、吸煙狀態(tài)、EGFR 突變狀態(tài)),Katakami N, et al.Poster 8041,2014 ASCO.,經(jīng)治 NSCLC 腺癌療效(全組患者、未選擇EGFR突變狀態(tài)

9、),依據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，未能證明 E 和 G 在 PFS 上的非劣效性析因分析表明 G 和 E 療效等價(jià)的概率非常高E 和 G 在 EGFR 突變(19del 或 L858R)亞組療效無顯著差異,Katakami N, et al.Poster 8041,2014 ASCO.,?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌III期臨床研究 (ICOGEN),Sun Y, et al. ASCO 2011 Ab 7522.,PFS與OS無顯著差異,結(jié)論：

10、在療效方面，兩者在緩解率、PFS及OS方面無明顯差異。安全性方面，似乎?？颂婺崤c吉非替尼相當(dāng)。,Sun Y, et al. ASCO 2011 Ab 7522.,EGFR M+,一線吉非替尼,二線化療,三線吉非尼替,治療有效≥6個(gè)月,1st PD,2nd PD,治療有效≥4個(gè)周期,療效安全性生活質(zhì)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EGFR,,入組,,該項(xiàng)目由南京軍區(qū)總院牽頭的多中心研究，于2013年11月正式啟動(dòng),目前已經(jīng)入組29例,期待CTO

11、NG1304:Re-Challenge研究,第一代EGFR-TKI頭對(duì)頭研究小結(jié),吉非替尼及厄洛替尼治療初治EGFR基因突變陽(yáng)性患者，緩解率及PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。多個(gè)研究顯示， 吉非替尼與厄洛替尼相比，療效相當(dāng)，安全性更好。ICOGEN研究顯示，吉非替尼與?？颂婺岑熜Ъ鞍踩韵嗨?。 總體來看第一代TKI整體療效接近，對(duì)于初治的EGFR突變陽(yáng)性患者，中位PFS約為10個(gè)月，TKI的獲得性耐藥問題有待解決。,第一代EGFR-TK

12、I,第二代EGFR-TKI的作用機(jī)制,阿法替尼是第二代的抗癌靶向治療藥物，針對(duì)ErbB家族的不可逆性的阻滯劑，其可以選擇且有效的阻滯ErbB家族受體(EGFR，HER2[ErbB2]和ErbB4)的信號(hào)傳導(dǎo)以及ErbB的磷酸轉(zhuǎn)移。與可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(如厄洛替尼和吉非替尼)不同，阿法替尼能與ErbB受體網(wǎng)絡(luò)形成共價(jià)結(jié)合，不可逆的和完全的中斷信號(hào)傳導(dǎo)，這會(huì)帶來持續(xù)且廣譜的抗有絲分裂活性,二代TKI對(duì)于TKI耐藥后的探索 ：L

13、ux-Lung1研究,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)： PFS、ORR、臨床獲益率、安全性、QoL,Lux-Lung1,Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol 2012; 13: 528–38,Lux-lung1顯示雖然提高了緩解率和PFS, 但未改善患者總生存。,阿法替尼中位PFS3.3個(gè)月,PFS,OS,阿法替尼針對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性患者療效Lux-lung3&6,Yang JCH, et al

14、, 2014 ASCO Abstract 8004.,Lux-Lung3&6研究亞組分析提示，針對(duì)19Del患者阿法替尼組較化療組顯著延長(zhǎng)總生存,Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.,薈萃分析顯示對(duì)于19Del突變，一代與二代TKI的PFS相當(dāng),,第二代TKI,第一代TKI,,總體,,,針對(duì)19Del突變患者，二代TKI與一代TKI相比降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相近，總HR=0.24。,Lux

15、-Lung3&Lux-lung6研究提示，二代TKI阿法替尼毒副作用大,,,Lux-lung3,Lux-lung6,III級(jí)以上腹瀉、皮疹及口腔粘膜炎不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。,Yi-long Wu, et al. Lancet Oncol 2014:15;213-22.James.Yang, et al. JCO 2013. Vol 31,No27,,第二代與第一代TKI頭對(duì)頭研究,Lux-lung7阿法替尼 vs

16、 吉非替尼 Lux-lung8阿法替尼 vs 厄洛替尼ARCHER1009 Dacomitinib vs 厄洛替尼ARCHER1050 Dacomitinib vs 吉非替尼,LUX-Lung 8：研究設(shè)計(jì),Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,LUX-Lung 8： PFS及OS結(jié)果,Soria JC, et

17、al. 2015 ASCO Abstract 8002.,數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,14,27,30,時(shí)間 (月),OS,28.2%,14.4%,36.4%,22.0%,阿法替尼,N=398,厄洛替尼,N=397,中位OS，月,(95% CI),HR (95% CI),P,7.9,(7.2-8.7),6.8,(

18、5.9-7.8),0.81 (0.69-0.95),0.0077,,,阿法替尼,厄洛替尼,阿法替尼,厄洛替尼,PFS(獨(dú)立評(píng)估) OS,LUX-Lung 8：發(fā)生率>10%的藥物相關(guān)不良事件,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,,,,,LUX-Lung 8研究顯示對(duì)于復(fù)

19、治的鱗癌患者，阿法替尼較厄洛替尼可顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，相應(yīng)阿法替尼的不良反應(yīng)也更高。雖然結(jié)果達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，但阿法替尼組中位PFS從從1.9個(gè)月延長(zhǎng)到2.6個(gè)月，中位OS從從6.9個(gè)月延長(zhǎng)到7.8個(gè)月能帶來多少臨床實(shí)際意義值得深思。,ARCHER 1009：研究設(shè)計(jì),Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,所有EGFR突變患者的PFS (n=91),獨(dú)立評(píng)估的PF

20、S由于56%事件發(fā)生率故尚不成熟,Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05.,19/21突變患者常見的不良事件發(fā)生率,Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.,,,研究顯示對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性患者，二代TKI與一代TKI療效相當(dāng)， 腹瀉與甲溝炎的發(fā)生率更高。,阿法替尼 vs. 吉非替尼治療 EGFR突變NSCLC (19del 或 L858R

21、),NCT01466660.,ARCHER 1050 研究設(shè)計(jì),結(jié)果期待后續(xù)結(jié)果,第二代與第一代EGFR-TKI頭對(duì)頭研究小結(jié),對(duì)于復(fù)治鱗癌患者，阿法替尼療效優(yōu)于厄洛替尼，但數(shù)據(jù)上的延長(zhǎng)是否能夠轉(zhuǎn)化為實(shí)際臨床中的獲益值得探討。ARCHER 1009研究提示對(duì)于突變陽(yáng)性患者二代TKI療效與目前的一代TKI相當(dāng)，副作用更大。一代與二代TKI針對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性患者的療效究竟如何，讓我們期待Lux-Lung7等 研究結(jié)果。,第二

22、代EGFR-TKI,36,Author | 00 Month Year,Set area descriptor | Sub level 1,IC50 相關(guān)性,100x,10x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特異性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同時(shí)避免EGFR野生型相關(guān)副反應(yīng),,第一代TKI 第二代T

23、KI 第三代TKI,第三代EGFR-TKI選擇性針對(duì)EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑,第三代EGFR-TKI解決T790M耐藥問題,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,AZD9291在EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLCⅠ期研究進(jìn)展——更新的PFS數(shù)據(jù),研究主要目的：評(píng)估AZD9291在EGFR-TKIs獲得性耐藥的患者的安全性，耐受性和臨床療效（ORR）,

24、Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,T790M陽(yáng)性（中心檢驗(yàn)）80mg劑量組PFS,研究者評(píng)估,獨(dú)立評(píng)估,中位PFS為10.9個(gè)月（95%CI 8.3，40%成熟度，25/63例）,中位PFS為13.5個(gè)月（95%CI 8.3，38%成熟度，24/63例）,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,AZD9291不良反應(yīng)輕，安全性好

25、,截至到2015年3月，有超過1000例的患者接受AZD9291，ILD發(fā)生率約2.7%（27例）,Rociletinib(CO-1686)在血漿基因型T790突變陽(yáng)性NSCLC患者中的療效,CO-1686是一個(gè)口服的EGFR TKI抑制劑，它對(duì)EGFR敏感突變和T790耐藥突變的NSCLC均表現(xiàn)出強(qiáng)效的抑制作用,Sequist L, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Rociletinib推薦劑量50

26、0mg BID，在歐美EGFR 突變的NSCLC患者TKI失敗后顯示出了活性和良好的耐受性； 在組織T790突變患者中ORR60%,DCR90%，在血漿T790突變患者中ORR 57%，血漿檢測(cè)可用于篩查和組織的補(bǔ)充； G3高血糖癥發(fā)生率17%，由于AE中斷治療2.5%。,結(jié)果：,AZD9291與CO1686數(shù)據(jù)對(duì)比,Preliminary Efficacy Comparison,Toxicity Comparison,Sequi

27、st L, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Pasi A. Janne, prestented at 2015 ELCC, LBA3,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,AZD9291一線治療EGFR突變NSCLC數(shù)據(jù),結(jié)論：EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線使用AZD9291顯示出令人鼓舞的臨床活性和良好的安全性；40/60患者有臨床療效，OR

28、R73%；在數(shù)據(jù)截止時(shí)療效反應(yīng)持續(xù)時(shí)間13.8個(gè)月，仍在持續(xù)；PFS9個(gè)月時(shí)81%的患者仍然存活。,AZD9291，對(duì)比吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR-TKI敏感突變的初治晚期NSCLC的隨機(jī)III期臨床研究(FLAURA),Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8102.,TIGER1：Rociletinib（CO1686） 對(duì)比厄洛替尼一線治療EGFR突變NSCLC的一項(xiàng)隨機(jī)開放2/3

29、期臨床研究,入組標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確認(rèn)晚期或不可切除的局部晚期復(fù)發(fā)NSCLC≥1EGFR敏感突變?cè)?0天內(nèi)主要或轉(zhuǎn)移腫瘤組織取材排除標(biāo)準(zhǔn)：20外顯子突變接受過化療,主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR,DCR,OS、Qol安全性rociletinib藥代動(dòng)力學(xué),Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108.,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstr

30、act 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,目前已知的第

31、三代TKI,2015年11月13日，阿斯利康公司宣布AZD9291（TAGRISSO）獲得了美國(guó)食品與藥物管理局（FDA） 的批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后被檢測(cè)出EGFR T790M突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。,AZD 9291獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于EGFR T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌,20

32、16V2版NCCN指南 TAGGRRISO（AZD9291）已上榜，中國(guó)并不遙遠(yuǎn)！,三代TKI比較小結(jié),Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.,第三代EGFR-TKI針對(duì)T790M獲得性耐藥患者顯示出了卓越的療效，同時(shí)具備出色的安全性和耐受性。上市后有望成為T790M獲得性耐藥患者的首選治療方案。最新臨床研究數(shù)據(jù)顯示，AZD9291在療效及安全性方面較Co-1686更具優(yōu)勢(shì)。三代TKI

33、目前也正在進(jìn)行一線治療的探索，是否能夠優(yōu)于前兩代TKI，讓我們拭目以待。,其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展,http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/braf/54,總 結(jié),1，Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 2，Mok et al NEJM 2009, Lee et al

34、WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 20123，Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet On

35、cology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,EGFR-TKI引領(lǐng)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前進(jìn)步伐，目前臨床上針對(duì)所有明確的EGFR基因敏感突變患者，均應(yīng)一線首選TKI治療。目前臨床上的一代TKI療效相當(dāng)，安全性吉非替尼與?？颂婺岣谩?以阿法替尼為代表的