制劑處方變更及改換產(chǎn)地的一般要求

1、制劑處方變更及改換產(chǎn)地的一般要求,主講人：王亞敏講習組：呂 東、張玉琥,藥品審評中心2005年5月,目錄,◆前言 ◆變更技術(shù)分類的設(shè)定 ◆制劑處方變更 ◆制劑產(chǎn)地變更 ◆申報資料的整理 ◆總結(jié),前言,補充申請 藥品上市后，持證人根據(jù)其后續(xù)進行的研 發(fā)工作、臨床使用信息以及商業(yè)等其它方 面的考慮向藥品監(jiān)管理機構(gòu)提出相應(yīng)的申

2、 請，一般稱之為補充申請，是完善藥品注 冊工作的重要內(nèi)容。 現(xiàn) 狀 ◆申報量不斷增加，其中進口藥品處方變 更及產(chǎn)地變更有代表性 ◆不同國家或地區(qū)對補充申請注冊管理和 技術(shù)要求存在差異 ◆國內(nèi)缺乏明確的技術(shù)要求,前言,◆選擇代

3、表 制劑處方變更及產(chǎn)地變更◆重點介紹 變更的技術(shù)分類（對產(chǎn)品品質(zhì)的影響？） 各項變更研究工作的基本思路及重點需要 關(guān)注的問題 各項變更研究工作的一般技術(shù)要求◆我們的希望 盡可能提供有益的參考和幫助。,變更技術(shù)分類的設(shè)定,依據(jù)變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性產(chǎn)生的影響，補充申請分為三類,,考慮國內(nèi)藥品注冊管理和生產(chǎn)現(xiàn)狀,,補充申請技術(shù)評價

4、的核心：技術(shù)分類,EMEA,FDA,TGA,,,,,,,,制劑處方變更,√ 變更輔料用量√ 變更輔料種類√ 變更輔料來源、型號或級別,,,,對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響,,Ⅱ類變更 證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響Ⅲ類變更 證明對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負面影響,,,◆具體變更情況1 普通固體制劑√崩解劑：淀粉±6％（w/w），其他為±2％（w/w）√包衣液：組成不變，±2％（w/w）√潤滑劑：硬脂

5、酸美、硬脂酸鈣±0.5％（w/w），其他±2％（w/w）√助流劑：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w）√片劑填充劑：±10％（w/w）；對于治療指數(shù)窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，調(diào)整幅度±5％（w/w）√制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質(zhì)總量沒有,Ⅱ類變更：變更輔料用量①,改變，只調(diào)整了溶劑用量；或制粒溶液組成不變，用量變更±10％（w/w）√

6、 刪除或降低著色劑用量2 口服緩沖/控釋劑、腸溶制劑√ 非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計 算， ±10％（w/w）√ 釋藥控制性輔料：以原處方中釋藥控制輔料總量計 算，±10％（w/w）。對于治療指數(shù)窄的藥物， ±5％（w/w）。√ 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中 的一種或多種組分。,Ⅱ類變更：變更輔料用量②,Ⅱ類變更：變更輔料用量③,3 半固體制劑

7、 包括凝膠劑、霜劑、軟膏劑等非無菌局部給藥制劑 √刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 √輔料用量：±10％（w/w）非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等） √刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。 √處方中增粘劑： ±10％（w/w） √其它輔料：應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的， 用量變更幅度參照增粘劑用量變更。注射劑 √苯甲醇用量變更： ±1％（w/w）,

8、Ⅱ類變更：變更輔料用量④,◆ 前提條件 1 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸 收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。 2 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加 嚴格。,Ⅱ類變更：變更輔料用量⑤,◆ 研究驗證工作 1 說明變更具體情況，對新處方進行相應(yīng)研究。 2 對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后 藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重 要

9、理化參數(shù)或指標保持一致。 項目的選擇？ 劑型特性、藥物性質(zhì) 口服固體制劑 變更前后溶出、釋放行為相似性 緩釋、控制制劑：三種不同介質(zhì)（水、0.1N HCl、藥 典規(guī)定的pH4.5、pH6.8的緩沖液） 腸溶制劑： 0.1N HCl（2hr）→pH4.5至7.5緩沖液,藥物以混懸狀態(tài)在半固體制劑、液體制劑√ 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變√ 晶型保持一致√ 變更前后藥品釋放行為（半固體制劑）3 三

10、批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的檢驗報告書。4 對至少1－2批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車間生產(chǎn)的樣品進行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。,Ⅱ類變更：變更輔料用量⑥,咪唑立賓片,【申請事項】①調(diào)整乳糖用量（3.3％） ②增加薄膜包衣工藝（3.3％） ③片劑表面拋光,【研究工作】,①變更前后溶出比較研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四種

11、介質(zhì)中溶出曲線 基本一致 ②三批產(chǎn)品檢驗報告書 ③穩(wěn)定性實驗 三批中試產(chǎn)品經(jīng)40℃/RH75％加速實驗6個月，各 項指標無明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速實驗結(jié)果一致。 ④不需要進行人體生物等效性實驗。 ⑤溶出度和含量測定方法的方法學驗證。,Ⅱ類變更：變更輔料來源、型號或級別,◆具體變更情況 用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料 √植物源性或合成輔料替代動物源性輔料 √玉米淀粉替代小麥淀粉 √一種型號輔料替代另

12、一種型號相同輔料 ◆前提條件 √變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收 和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。 √除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。 √輔料的功能特性一致。,◆研究驗證工作 同變更輔料用量▲注意！ 此類變更一般認為對產(chǎn)品品質(zhì)影響不顯著，但輔料型號或級別、分子量變更可能引起藥物溶出/釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時變更研究思路及需要進行的研究工作與變更輔料用量

13、中Ⅲ類變更是一致的！,Ⅱ類變更：變更輔料來源、型號或級別,Ⅱ類變更：變更輔料種類,◆具體變更情況√增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量不多于2％（w/w）或2％（w/v）√固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等◆前提條件√變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致?！坍a(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴 格?！粞芯框炞C工作 同變更

14、輔料用量,Ⅲ類變更,◆具體變更情況√緩釋控制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10％，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化√普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化√半固體制劑添加了新的滲透促進劑√制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變√注射劑除苯甲醇用量外，輔料種類、用量發(fā)生變更▲共性！ 對藥品品質(zhì)均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證工作,Ⅲ類變更,◆研究驗證工作 1 說明處方變更必要性，證明處方變更的合理性

15、。如涉 及生產(chǎn)過程變更，對新生產(chǎn)過程進行研究驗證。 2 根據(jù)變更情況、制劑特點、藥物性質(zhì)，對變更前后藥 品進行比較性研究，重點證明處方變更并未引起產(chǎn)品 與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變。 例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣霧劑及干粉吸入劑→ 證明變更前后有效部位藥物沉積量未發(fā)生改變。 如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分 析雜質(zhì)的毒性。,3 三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標準的檢驗報告書。

16、 如標準其他項目同時變更，需進行有關(guān)研究。 4 對至少1－3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車生產(chǎn)的樣品進 行3－6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性 情況進行比較。 5 考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。如申 請免除生物等效性實驗，需進行充分的研究和分析， 提供翔實的依據(jù)。 如無法進行生物等效性實驗，可考慮進行臨床驗證。,Ⅲ類變更,某藥分散片【申請事項】生產(chǎn)無法放大申請?zhí)幏阶?/p>

17、更 問題：工藝不易控制 顆粒流動相差 壓片粘沖 崩解時間在3min以上,變更及分析,◆原填充劑得到顆粒流動性差，改用流動性好的輔料 替代?！魹榻鉀Q粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量?！舯澜鈩┯幸欢ǖ囊凉裥?，減少其用量；減少微晶纖維素用量?！糁屏Ｈ軇┎捎盟赡苡绊懹H水性崩解劑的特 性，改用乙醇制粒。 修改前后的處方存在明顯差異！,× 藥物為水不溶性藥物，改用

18、乙醇制粒對晶型有無影響？ 粉末X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。 × 對藥物溶出行為的影響？ 處方及工藝改變前后樣品溶出曲線基本一致。 × 有關(guān)物質(zhì)變化情況 無明顯變化。 × 穩(wěn)定性情況？ 改變處方及工藝后三批樣品室溫放置19個月基本穩(wěn) 定。經(jīng)與原穩(wěn)定性實驗資料比較，有效期與原產(chǎn)品 一 致（二年）。 × 生物等效性情況？ 人

19、體生物等效性實驗結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等 效。,,,,,,DT滴眼液【申請事項】 ①變更處方 卡泊姆934P → 卡泊姆974P 增加防腐劑 → 硼酸和NLS ②修訂質(zhì)量標準 結(jié)合態(tài)DT量降低30％，游離態(tài)藥物增加【重點關(guān)注】 本品為DT與離子交換樹脂結(jié)合，降低了眼睛刺激，藥物緩釋提高療效。變更處方引起結(jié)合態(tài)DT減少，游離態(tài)DT增加 產(chǎn)品的藥代動力學行為改變？

20、 眼睛刺激改變？（新輔料NLS臨床前安全性資料） 臨床療效改變？ 藥學方面改變？,,【研究工作】 ①說明了處方變更原因及對產(chǎn)品的影響（NLS、硼 酸、pH調(diào)節(jié)劑等離子強度變化引起游離DT增加） ②變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較（pH、游離/結(jié)合DT、粘 度） ③三批產(chǎn)品檢驗報告書及復核報告 ④三批中試產(chǎn)品40℃/RH75％加速實驗6個月及25℃24個 月穩(wěn)定性資料，有效期二年。 ⑤NLS臨床前安全性研究資料（包

21、括家兔眼局部刺 激實驗及長期毒性實驗）,【研究工作（續(xù)）】 ⑥D(zhuǎn)T滴眼液眼部刺激性實驗 ⑦國外臨床研究 提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床療效相當 綜合分析，變更輔料后產(chǎn)品國內(nèi)使用有效性與變更前產(chǎn)品無明顯差異，安全性可以接受。,MZQ緩釋片【申請事項】變更處方及制備工藝 微晶纖維素用量由202mg改為207mgⅡ類變更緩釋顆 粒包衣材料乙基纖維素用量由10－20mg改為6－9mg Ⅲ類變更【研究工作

22、】 ①變更前后三批產(chǎn)品釋放比較研究 ②變更后三批產(chǎn)品檢驗報告書及復核報告 ③變更后三批中試產(chǎn)品40℃/RH75％加速實驗6個月 及25℃/RH60％放置12個月，并與原產(chǎn)品進行了比 較，支持有效期三年。,【研究工作（續(xù)）】 ？ EC是控制本品藥物釋放的關(guān)鍵輔料，用量改變是否需要進行生物等效性實驗？ √ 用水制粒顆粒表面比水/異丙醇制粒光滑，根據(jù)顆粒表面積測定結(jié)果減少EC用量，實際顆粒單位面積上EC量沒有改變。

23、 √ pH1.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四種釋放介質(zhì)中新舊產(chǎn)品藥物釋放曲線基本一致。 √ 主要作用機制為對潰瘍組織的局部作用。,變更,Ⅱ類變更注冊情況,,,是,符合前提條件,,,,,Ⅱ類變更,是,Ⅲ類變更,,,否,,,,研究工作需要關(guān)注的因素①,◆ 變更涉及的輔料是否為影響制劑藥物溶出/釋放 行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān) 鍵性輔料√ 填充劑等非釋藥控制性輔料變更√ 釋藥控制關(guān)鍵性輔料如緩

24、釋材料種類或用 量等變更 藥物釋放行為 體內(nèi)生物利用度等√經(jīng)皮給藥制劑的滲透促進劑種類或用量變更對藥物皮膚滲透量影響大,,研究工作需要關(guān)注的因素②,◆ 輔料√ 關(guān)注新輔料是否可能顯著影響產(chǎn)品在腸胃 道排空或吸收√ 關(guān)注輔料性質(zhì)（HPMC K4M－HPMCE4M）√ 生產(chǎn)藥品所需輔料必須符合藥用要求√ 不得使用需要進行病毒安全性情況評估的人源或 動物

25、源性的新輔料，避免使用可能涉及BSE問題 的動物源性的新輔料,研究工作需要關(guān)注的因素③,◆ 制劑的特性 對于不同特性制劑，處方、工藝變更對質(zhì)量、療效和安全性造成的影響可能不同。 緩解、控釋制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時間內(nèi)緩解釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，一般認為緩釋、控釋制劑處方變更對產(chǎn)品的影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對體內(nèi)生物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進行分析和預(yù)測，也很難通過體外研

26、究工作說明問題。,研究工作需要關(guān)注的因素④,◆ 藥物的生物學性質(zhì) 對評價制劑變更對體內(nèi)吸收速度與程度的影響有幫助① 藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療指數(shù)情況 對于治療指數(shù)窄的藥物，處方變更可能會對藥品安全性和有效性造成顯著影響，需要進行全面、嚴格的研究工作來支持這種變更的合理性。② 藥品中活性物質(zhì)是否為不被全身或局部吸收,③藥物藥代動力學特點，如是否為線性動力學，吸收情況

27、 藥物如為線性動力學且完全吸收 藥物為非線性動力學模式 ——處方及工藝變更對產(chǎn)品帶來的微小變化則可能造成體內(nèi)血藥水平顯著波動 ——需要進行全面的研究,制劑產(chǎn)地變更,√ 改變藥品生產(chǎn)地點 √ 改變藥品中間環(huán)節(jié)的生產(chǎn)地點,,,,,對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響,,Ⅱ類變更 證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響Ⅲ類變更 證明對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負面影響,變更產(chǎn)地對

28、藥品生產(chǎn)的影響,◆ 硬件（生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境等）差異◆ 軟件（人員情況）差異◆ GMP執(zhí)行情況差異 影響大小還與制劑特性有關(guān) 變更產(chǎn)地需要進行相應(yīng)的研究驗證工作 總體上，除生產(chǎn)設(shè)備外，變更產(chǎn)地藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產(chǎn)過程的中控標準和方法等需保持一致。,Ⅱ類變更,◆ 前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為一致，或藥品與體 內(nèi)吸收或療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持 一致。藥品不屬

29、于無菌制劑，也不屬于任何給藥途徑 使用的緩釋、控釋制劑。新產(chǎn)地已獲GMP認證，該變更已獲得生產(chǎn)國或地 區(qū)藥品主管當局批準。,Ⅱ類變更,◆ 研究驗證工作詳細說明新產(chǎn)地生產(chǎn)和操作過程情況。 對調(diào)整或使用的新設(shè)備，需按GMP基本原則進行 驗證。2 對變更前后至少二批中試規(guī)模產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或藥品與體內(nèi)吸收或療效有關(guān)的物理性質(zhì)沒有改變。證明新產(chǎn)地藥品雜質(zhì)情況（個數(shù)

30、、含量）與原產(chǎn)地一致的或在相同的范圍，未產(chǎn)生新的雜質(zhì)。新產(chǎn)地三批樣品的檢驗報告書。4 新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產(chǎn)的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。,拉米夫定片【申請事項】變更包裝產(chǎn)地（澳大利亞）【研究工作】 ①變更后包裝廠符合GMP的證明文件 ②近期三批產(chǎn)品檢驗報告書 ③變更后包裝廠三批中試產(chǎn)品40℃/RH75％加速實驗6個月數(shù)據(jù)，并與原產(chǎn)品進行了

31、比較，支持有效期三年。,Ⅲ類變更,◆ 具體變更情況√ 新產(chǎn)地雜質(zhì)情況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同√ 產(chǎn)生新的雜質(zhì)等√ 任何給藥途徑的緩釋、控釋制劑生產(chǎn)地點的變更√ 其他改變◆ 研究驗證工作申明新舊產(chǎn)地藥品生產(chǎn)過程和生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法是一致的。如生產(chǎn)過程有任何不同，需詳細說明。2 詳細說明新舊產(chǎn)地生產(chǎn)情況。,Ⅲ類變更,新產(chǎn)地生產(chǎn)過程有關(guān)驗證資料，證明新產(chǎn)地藥品生產(chǎn)、過程控制符合原產(chǎn)品注冊時的要求，終產(chǎn)品質(zhì)量符合標準的規(guī)定。

32、 如藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制方法發(fā)生改變，需進行方法學驗證研究。根據(jù)劑型特性，藥物性質(zhì)，選擇適當項目對變更前后藥品進行比較性研究，證明藥品產(chǎn)地變更并未引起產(chǎn)品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變。 如研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)地變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。,Ⅲ類變更,新產(chǎn)地三批產(chǎn)品檢驗報告書。對新產(chǎn)地1-3批生產(chǎn)規(guī)?；蛟诜螱MP條件的車間生產(chǎn)的藥品進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與原產(chǎn)地產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較

33、。對于全身給藥的緩釋、控釋等特殊釋放制劑，由于變更產(chǎn)地可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。 如有充分的理由和依據(jù)，申請免除生物等效實驗，需進行翔實的研究和分析。 如無法進行生物等效性實驗，可考慮進行臨床驗證。,申報資料的整理,★ 資料2證明性文件★ 資料5修訂后的說明書樣稿★ 資料6修訂后的包裝標簽樣稿★ 資料7處方及工藝研

34、究 說明處方變更情況，相關(guān)研究資料，相應(yīng)的 制備工藝等。 ?變更處方無研究過程★ 資料9質(zhì)量研究資料 質(zhì)量比較性研究資料，如溶出、釋放比較研 究實驗，有關(guān)物質(zhì)比較研究，粒度及分布比較 研究等。,申報資料的整理,? 未提供，或未提供充分的比較性研究資料 ? 未提供標準中有關(guān)檢查方法的驗證資料★ 資料10標準修訂情況及起草說明★ 資料11變更后產(chǎn)品檢驗報告書★ 資料12

35、使用的新輔料來源及藥用標準 ? 未提供新輔料來源、標準★ 資料14穩(wěn)定性實驗資料 變更后產(chǎn)品加速、長期留樣等考察情況 變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性實驗資料進行比較 ? 未提供變更前藥品穩(wěn)定性實驗資料,申報資料的整理,★ 資料16有關(guān)安全性實驗資料 如新輔料的安全性資料 如變更后產(chǎn)品的安全性資料? 未提供新輔料的安全性資料★ 資料23有關(guān)臨床研究資料（BE/臨床驗證）? 未提供有關(guān)臨床研究資料? 未從技

36、術(shù)方面對免除臨床研究進行闡述和分析,申報資料的整理,★ 資料16有關(guān)安全性實驗資料 如新輔料的安全性資料 如變更后產(chǎn)品的安全性資料? 未提供新輔料的安全性資料★ 資料23有關(guān)臨床研究資料（BE/臨床驗證）? 未提供有關(guān)臨床研究資料?申請免除臨床研究，未提供支持性資料或不夠充分,總結(jié),補充申請為進一步完善藥品注冊提供了有效的途徑。 補充申請技術(shù)評價的核心：技術(shù)分類 全面和綜合評價各類變更對藥品