注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮

1、注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮作者:zhangxiaohang(站內(nèi)聯(lián)系TA)發(fā)布:20060828注射劑處方設(shè)計(jì)的一般考慮(一)藥物物理化學(xué)性質(zhì)的測定測定藥物有關(guān)物理化學(xué)性質(zhì)，對(duì)于制備一種穩(wěn)定的注射劑是非常重要的。通常要求測定藥物以下性質(zhì)：化學(xué)含量或生物效價(jià)、溶解度與溶解速度、分配系數(shù)、水分、pH速度圖、穩(wěn)定性等。同時(shí)還要了解藥物的分子結(jié)構(gòu)、分子量、藥物顏色、嗅味。必要時(shí)還需要測定藥物顆粒大小、形狀、晶型、熔點(diǎn)、熱分

2、析圖、吸收光譜、吸濕性等一系列性質(zhì)。并進(jìn)行詳細(xì)的記錄，這是處方設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作，應(yīng)該做到程序化規(guī)范化。我國新藥審批辦法中也有一系列規(guī)定，國外也有較系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)前工作經(jīng)驗(yàn)可以借鑒。這些性質(zhì)與注射劑的設(shè)計(jì)，均有密切的關(guān)系，特別是溶解度與穩(wěn)定性更加重要，下面將作進(jìn)一步討論。(二)藥物的溶解性許多藥物水中溶解度很小，而臨床上又要求制成溶液型注射劑。因此，研究試制這類注射劑，首要問題是解決這類品種的溶解性。藥物的溶解度與溫度和pH有關(guān)，有些藥物對(duì)

3、溫度依賴性很大，溫度高時(shí)溶解，溫度低時(shí)又析出。一般弱酸弱堿性藥物的溶解度則隨pH而改變。還有些藥物特別是中藥注射劑中某些成分在初制時(shí)呈膠態(tài)存在于注射劑中，貯存一段時(shí)間，膠體老化而析出沉淀。這些說明要解決藥物的溶解性，首先必須對(duì)藥物的性質(zhì)深入了解，然后根據(jù)藥物的性質(zhì)，采取相應(yīng)的措施。關(guān)于增加藥物溶解度的方法，有制成鹽類、改變?nèi)苊?、增溶或助溶等措施，這些方法的原理前面已詳細(xì)討論。這里只介紹最常用的成鹽法的個(gè)別例子。如泛影酸與葡萄糖胺制成泛影

4、葡胺，可制成60%濃度的注射液。有些藥物雖無酸性或堿性基因，但含有一些羥基，可與多元酸部分酯化，然后制成酯的鈉鹽，如核黃素磷酸鈉、氯霉素琥珀酸鈉、地塞米松磷酸鈉等。(三)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性在溶解性研究之后，對(duì)溶液型注射劑來說，就要著手化學(xué)穩(wěn)定和生物學(xué)穩(wěn)定性的研究。此項(xiàng)工作歷來是注射劑設(shè)計(jì)的中心。1.化學(xué)穩(wěn)定性首先要考察主藥是否穩(wěn)定，屬于何種降解途徑，同時(shí)還要研究各種處方因素(如pH、溶劑、緩沖劑等)和外界因素(如溫度、光線、

5、氧等)對(duì)主藥的影響，設(shè)計(jì)出合理的處方和工藝，預(yù)測其穩(wěn)定性，這方面的內(nèi)容，在藥物制劑穩(wěn)定性一章中已作了詳細(xì)的討論，讀者可以參閱。2.生物學(xué)穩(wěn)定性微生物不僅可傳染疾病，也可引起藥物的分解變質(zhì)，解決生物學(xué)穩(wěn)定性的方法，除滅菌外，還需添加抑菌劑，防止微生物的生長和繁殖。注射劑中有三種情況需加抑菌劑：①多劑量容器的注射劑加入抑菌劑，避免因針頭多次穿抽藥液被微生物污染；②用濾過法滅菌或用無菌操作法制備的注射液，加入抑菌劑起輔助作用，以保證安全，如胰

6、島素注射液；③低溫滅菌的注射劑，加入抑菌劑，以防止滅菌不完全。為了使用安全，添加抑菌劑一次劑量超過5ml的注射液要特別慎重，供靜脈或鹽酸乙基嗎啡0.190.156.18384.7硫酸阿托品0.080.108.8505.0鹽酸可卡因0.090.146.33474.4氯霉素0.06依地酸鈣鈉0.120.214.5006.1鹽酸麻黃堿0.160.283.2965.9無水葡萄糖0.100.185.0506.0葡萄糖(H2O)0.0910.165

7、.5105.9氫溴酸后馬托品0.0970.175.67925.0鹽酸嗎啡0.0860.15碳酸氫鈉0.3810.651.3908.3氯化鈉0.580.906.7青霉素G鉀0.165.4806.2硝酸毛果蕓香堿0.1330.22聚山梨酯800.010.02鹽酸普魯卡因0.120.185.05915.6鹽酸狄卡因0.1090.18例1.用氯化鈉配制100ml等滲溶液，問需要多少氯化鈉？從表中查得，1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)降低為0.58℃，設(shè)氯化

8、鈉在等滲溶液中的濃度為X%，則：1%:X%=0.58:0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等滲氯化鈉溶液需0.9g氯化鈉。例2配制100ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需要加多少氯化鈉，使成等滲溶液？W=W：配成等滲溶液所需加入藥物的量(%gml)。a:未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點(diǎn)下降度。b:用以調(diào)整等滲的藥物1%(gml)溶液的冰點(diǎn)下降度。按本例要求查表37，得a=0.24℃b=0.58℃，代入上式得：W==0.478%即需增加0.

9、48%的氯化鈉，可使2%的鹽酸普魯卡因溶液成為等滲溶液。對(duì)于成份不明或查不到的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)的注射液，可通過實(shí)驗(yàn)求出冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，再依上法計(jì)算。計(jì)算時(shí)選用藥物的冰點(diǎn)降低值，其濃度應(yīng)與配制溶液的濃度相近，結(jié)果更為準(zhǔn)確。(2)氯化鈉等滲當(dāng)量，即與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量。例如鹽酸普魯卡因的氯化鈉等滲當(dāng)量為0.18，即1g的鹽酸普魯卡因于溶液中，能產(chǎn)生與0.18g氯化鈉相同的滲透壓效應(yīng)。例如頭孢噻吩鈉(cephalotinsodium)的氯

10、化鈉等滲當(dāng)量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉為0.90.242=0.42g氯化鈉。滲透壓調(diào)節(jié)劑常用氯化鈉與葡萄糖。(3)等滲溶液與等張溶液：如前所述，等滲溶液(Isoosmoticsolution)是指滲透壓與血漿相等的溶液，因?yàn)闈B透壓是溶液的依數(shù)性之一，可用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法求得，因而等滲是個(gè)物理化學(xué)概念。但是，根據(jù)這個(gè)概念計(jì)算出某些藥物如鹽酸普魯卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等滲濃度，然后配制成