如酪氨酸蛋白激酶受體表皮

1、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,井岡山大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥學(xué)院,黃 玉 珊,pathophyiology,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院,黃 玉 珊,pathophyiology,細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊主要有三種方式： √細(xì)胞間隙連接 √膜表面分子接觸通訊 √化學(xué)通訊,細(xì)胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,非直接接觸型—化學(xué)通訊,直接接觸

2、型,,,釋放出化學(xué)物質(zhì)（信號分子），信號分子通過血液、體液的幫助到達(dá)相應(yīng)的靶細(xì)胞，傳遞各種各樣的信息。,旁分泌,突觸連接,內(nèi)分泌,自分泌,基本概念,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 指細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體，接受胞外信息刺激，通過細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的活性或基因表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的過程。 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 由細(xì)胞信號、能接受信號的受體或其他類似成分（如離子通道和細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)

3、器組成。上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分中游成分（信號傳遞）：細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游成分（細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的組成,上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分 中游成分（信號傳遞）：細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 下游成分（細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器,7,細(xì)胞間的通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用：①調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使DNA復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，細(xì)胞進(jìn)入分裂和增殖階段；②控制細(xì)胞分化，使基

4、因有選擇性地表達(dá)，細(xì)胞不可逆地分化為有特定功能的成熟細(xì)胞；③調(diào)節(jié)代謝,通過對代謝相關(guān)酶活性的調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞的物質(zhì)和能量代謝；④實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能，如肌肉的收縮和舒張，腺體分泌物的釋放；⑤影響細(xì)胞的存活。 異常與腫瘤、心血管病、糖尿病、某些神經(jīng)精神性疾病以及多種遺傳病密切相關(guān),細(xì)胞信號種類： 1. 物理信號 射線、紫外線、光、熱、電流、機(jī)械信號 2. 化學(xué)信號（配體） （1）可溶性化學(xué)分子：內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因

5、子、化學(xué)介質(zhì)、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物、毒物 （2）氣味分子 （3）細(xì)胞外基質(zhì)成分和與質(zhì)膜結(jié)合的分子（如細(xì)胞 粘附分子）受體：能接受化學(xué)信號的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)蛋白 核受體 膜受體,（一）細(xì)胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（1）化學(xué)信號：通過受體起作用，又稱配體A 可溶性體液因子（激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長因子、 細(xì)胞因子、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物和毒物） B 氣體分子C 細(xì)胞外基

6、質(zhì)成分和質(zhì)膜結(jié)合的部分（如細(xì)胞粘附因子）作用方式包括內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及內(nèi)在分泌等,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,受體：能接受化學(xué)信號的細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)蛋白 膜受體（絕大多數(shù)）、核受體、漿受體,（一）細(xì)胞信號的種類1. 按信號的性質(zhì)分（2）物理信號：各種射線、光信號、電信號、機(jī)械信號可激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路如：視網(wǎng)膜細(xì)胞中的光受體，可以感受光信號并引起相應(yīng)的細(xì)胞信號系統(tǒng)激活。,11,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,（一）細(xì)胞信號的種類

7、2.按信號引起的細(xì)胞生物效應(yīng)分（1）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的信號（2）促進(jìn)細(xì)胞分化的信號（3）促進(jìn)細(xì)胞凋亡的信號（4）調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、功能的信號（5）誘發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的信號,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型過程,配體與細(xì)胞膜受體的識別與結(jié)合；,跨膜信號傳遞；,細(xì)胞內(nèi)蛋白級聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；,細(xì)胞反應(yīng)；,信號終止。,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,（二）信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo),（一）信號的接受與轉(zhuǎn)導(dǎo)： 1、受體： 細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的一種大分子物質(zhì)

8、（通常是蛋白質(zhì)），能特異性與配體結(jié)合并導(dǎo)致細(xì)胞的生物反應(yīng)。 分為膜受體、漿受體和核受體三類膜受體（占大多數(shù)） G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸蛋白激酶受體、細(xì)胞因子受體超家族、絲/蘇氨酸蛋白激酶受體、死亡受體家族、離子通道型受體以及粘附分子等。,,,,,,,,,,,G蛋白偶聯(lián)受體,酪氨酸蛋白激酶,,,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由細(xì)胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實(shí)現(xiàn)。,控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號（配

9、體）與受體結(jié)合后，可直接激活受體核受體具有轉(zhuǎn)錄活性，使受體酪氨酸激酶的酶激活，使受體型離子通道開放IP3可激活平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上Ca2+通道的IP3受體，使Ca2+通道開放cAMP和DAG能分別激活蛋白激酶A和蛋白激酶C,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性兩種形式。,2、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,以GPCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例,其配體包括多種激素（如去甲腎上腺素、抗利尿激素、促甲狀腺激素釋放素等）、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子

10、以及光、氣味等。功能：調(diào)控細(xì)胞生長、分化、代謝和組織器官的功能，并可介導(dǎo)多種藥物（腎上腺素受體阻斷劑、組胺拮抗劑、抗膽堿能藥物、阿片制劑等）的作用。,(1)G蛋白耦聯(lián)受體,七次跨膜受體,Gs 激活A(yù)CGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G蛋白,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,（第二信使）,依賴于cAMP的蛋白激酶,,蛋白質(zhì)磷酸化,,L型Ca2+通道磷酸化促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng),磷酸化酶激酶磷酸化增加肝臟

11、糖原分解,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因轉(zhuǎn)錄,,1)通過Gs,激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),引發(fā)cAMP-PKA途徑,核內(nèi),腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,2)通過Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng),3)通過Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP3,DAG激活蛋白激酶C（PKC）,6)離子通道途徑直接或間接調(diào)節(jié)離子通道的活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)和心血管組織的功能,5)PI-3K-PKB通路調(diào)

12、節(jié)胰島素介導(dǎo)的糖代謝、促進(jìn)細(xì)胞存活、抗凋亡、細(xì)胞變形運(yùn)動,4)G蛋白-其他磷脂酶途徑磷脂酶A2：產(chǎn)生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：產(chǎn)生磷脂酸和膽堿,（2）酪氨酸蛋白激型受體（3）與PTN連接的受體（4）絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體（5）腫瘤壞死因子（TNF）受體家族（6）離子通道型受體,包括甾體激素受體、甲狀腺素受體、維甲酸受體。 存在于細(xì)胞漿和核內(nèi)。當(dāng)其與配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象變化，能與核內(nèi)靶基因中的激

13、素反應(yīng)元件結(jié)合，激活或抑制靶基因，調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育、生殖與參與體內(nèi)的免疫與炎癥反應(yīng)。,2、膜受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,3、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道,（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié),1.信號調(diào)節(jié)：（1）配體與信號蛋白結(jié)合改變信號蛋白活性（2）配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.受體的調(diào)節(jié)：（1）受體數(shù)量的調(diào)節(jié)：上調(diào)和下調(diào)（2）受體親和力的調(diào)節(jié)： I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式 II、增敏與減敏3.受體后調(diào)節(jié)

14、（1）通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白的活性（2）通過調(diào)控基因產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng),絲裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活機(jī)制都通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng),1.通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白活性,2.通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生緩慢生物效應(yīng),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制,井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院,黃 玉 珊,pathophyiology,二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié),無論是配體、受體或受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會影響到最終效應(yīng)，使

15、細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。 以尿崩癥為例 ADHV2 受體位于遠(yuǎn)端腎小管或集合管上皮細(xì)胞膜上，當(dāng)ADH與受體結(jié)合時 激活Gs AC活性 PKA 使微絲微管磷酸化 促進(jìn)位于胞漿內(nèi)的水通道蛋白插入集合管上皮細(xì)胞管腔側(cè)膜 管腔內(nèi)水進(jìn)入細(xì)胞 腎小管腔內(nèi)的尿液濃縮 按逆流倍增機(jī)制

16、 尿量減少,,,,,,,,,,,,,ADH分泌減少 中樞性尿崩癥 ADH-V2受體變異 腎小管上皮細(xì)胞水通道蛋白（AQP2）異常,集合管上皮細(xì)胞對ADH的反應(yīng)性降低,家族性尿崩癥,,,,,,不同受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在交互通話， 并非所有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白異常都能導(dǎo)致疾病,尿崩癥的發(fā)生至少可由ADH作用的三個環(huán)節(jié)異常導(dǎo)致：,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因（一）細(xì)胞外信號發(fā)放異常配體過少 胰島素不足——糖尿病

17、 生長激素不足——侏儒癥配體過多 甲狀腺激素過多——甲亢 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過多——神經(jīng)興奮性毒性作用病理性或損傷性刺激,受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷,特定信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷,激素抵抗征,,,,（二）受體異常,1、遺傳性受體?。?）受體缺陷導(dǎo)致的疾病雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制：AR減少和失

18、活性突變,AIS可分為：,?男性假兩性畸形性分化發(fā)育障礙（睪丸女性化綜合征，尿道下裂，陰莖短小）?特發(fā)性無精癥和少精癥?延髓脊髓性肌萎縮運(yùn)動神經(jīng)元變性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性的延髓和脊髓性的肌無力及肌萎縮,（2）受體轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活導(dǎo)致的疾病,某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進(jìn)機(jī)體的生長。,垂體腺瘤

19、,,Gsα基因突變,,GTP酶活性↓,,Gsα持續(xù)激活,肢端肥大（成人）身材高大（兒童）,分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAMP含量增多，垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍。,2、自身免疫性受體病,受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾?。?/p>

20、因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病?？故荏w抗體的類型：,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves?。ǘ拘约谞钕倌[）阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病、重癥肌無力。,3、繼發(fā)性受體異常,受體數(shù)量的調(diào)節(jié)（配體濃度發(fā)生明顯而持續(xù)性變化） 向下調(diào)節(jié)

21、：受體數(shù)量減少 向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制：? 受體合成速度和/或分解速度變化 ? 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) ? 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié) 甲狀腺激素可使腎上腺素受體明顯增多 甲亢患者易出現(xiàn)心悸癥狀,當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時，受體的改變可緩沖激素/配體的變動，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對細(xì)胞的損害。 但過度或長時間刺激，使

22、靶細(xì)胞對配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可造成長期應(yīng)用某一藥物時出現(xiàn)藥效減退。,? 脫敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能減退， 對特定配體的反應(yīng)性減弱。? 高敏：受體接觸激素/配體一定時間后其功能增強(qiáng)， 對特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。,霍亂弧菌產(chǎn)生分泌的外毒素（霍亂毒素），有選擇性的催化Gsα亞基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將GT

23、P水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 ，引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。,（三）受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,三、與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)的疾病舉例,（一）腫瘤早期：細(xì)胞呈現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征。與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常晚期：腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移性

24、 控制細(xì)胞粘附和運(yùn)動性的基因發(fā)生變化腫瘤過度增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)2、抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱,（一）腫瘤1.促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)（1）生長因子產(chǎn)生增多（自分泌機(jī)制）多種腫瘤組織能分泌生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子α,血小板衍生性生長因子，成纖維細(xì)胞生長因子等），且細(xì)胞上具有相關(guān)受體。（2）受體的改變某些生長因子受體表達(dá)異常增多（表達(dá)量與生長速度相關(guān)） 如酪氨酸蛋白激酶受體,表皮、神經(jīng)及血管生

25、長因子受體等突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK及EGFR的組成型激活突變細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變,細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變?nèi)缧蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活 導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,,,,細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,,2.抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱,,

26、,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,BetalycnEndoglin,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,具有抑制增殖及激活凋亡的作用,細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK4）↓,CDK

27、抑制因子↑,細(xì)胞阻于G1期,（二）高血壓心肌肥厚,說明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在疾病發(fā)展中的作用,高血壓血管的改變：,血管收縮血管平滑肌細(xì)胞增殖血管平滑肌細(xì)胞肥大結(jié)締組織含量增加,血管阻力增加,左心負(fù)荷增加,,,,,,細(xì)胞外基質(zhì)成分變化,心肌細(xì)胞肥大,血管結(jié)構(gòu)改變,心 肌 重 塑,,（二）高血壓心肌肥厚機(jī)制,牽拉刺激 直接導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)改變 促進(jìn)分泌血管活性物質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子 激素信號

28、 CA、AngⅡ、ET-1↑ GPCR 細(xì)胞增殖局部體液因子 TGF-α，F(xiàn)GF,,,2.激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,,1.促心肌肥厚的信號：,,,細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化,H+外流增加、Na+內(nèi)流增加,,,,心肌細(xì)胞被拉長、膜變形,Na+內(nèi)流↑,,PI-3K,JAK-STAT,⑴,⑵,⑶,⑴激活PLC-PKC通路,,自發(fā)性高血壓大鼠、牽拉心肌細(xì)胞,刺激細(xì)胞增殖改變基因表達(dá)模式,呈現(xiàn)胚胎期特點(diǎn) β

29、-肌球蛋白基因表達(dá)增加8倍,(2)激活MAPK家族信號通路,,(3)細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣增加,,RNA、蛋白質(zhì)合成增加,,刺激性抗體,,刺激性抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身