腫瘤患者h(yuǎn)bv感染的管理

1、惡性腫瘤患者HBV感染的管理,李軍江蘇省人民醫(yī)院 2016-4-9,HBsAg﹣乳腺癌患者化療致HBV再激活一例,性別：女年齡：68血清學(xué)檢查：HBsAg﹣、HBeAg﹣、HBV DNA﹣化療方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2 阿霉素50 mg/m2 氟尿嘧啶500 mg/m2 糖皮質(zhì)激素,[1]Yoshim

2、i Ide, et al.. Breast Cancer (2013) 20:367–370.,,患者實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)、癥狀及診療過(guò)程,[1]Yoshimi Ide, et al.. Breast Cancer (2013) 20:367–370.,HBV再激活的定義,[2] Jessica P. Hwang, et al. J Clin Oncol 2015, 33: 2212-2229.

3、 [3]Jessica p. et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014, 11(4):209-19 [4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2013.

4、 [5]Clin Oncol, 2009, 27(15): 2570-2571.,再激活發(fā)生的機(jī)制,HBV再活動(dòng)的危害,[,102例HBV攜帶惡性腫瘤患者化療后HBV再激活及其危害,[6]田文廣, 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.,HBV再活動(dòng)的危害,宿主,再激活,腫瘤或治療因素,病毒因素,HBV在活動(dòng)的影響因素

5、,[7]Venessa Pattullo.World J Gastroenterol 2014 October 28; 20(40): 14581-14588,HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性再激活特征,[8]Shigeru Kusumoto,et al. J Gastroenterol (2011) 46:9–16,播散性非小細(xì)胞肺癌HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析,Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 233

6、–40.,,,[9]Gui-Nan Lin,et al. Med Oncol (2014) 31:119,HBVDNA載量與再活動(dòng)關(guān)系,[10]Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 233–40.,不同腫瘤患者的HBsAg陽(yáng)性率,%,王憨杰. 等. 中國(guó)腫瘤雜志. 2010;19(9): 623-625,10724例腫瘤患者HBsAg檢測(cè)結(jié)果分析,a 與健康對(duì)照組相比，P＜0.001；b 其中NHL 6

7、3例，HBsAg感染者9例,[11]王慜杰, 等. 中國(guó)腫瘤. 2010,19(9): 623-625.,227 例腫瘤患者再激活情況,[,[6]田文廣, 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.,造血干細(xì)胞移植HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)因素分析,Jang JW, et al. Hepatology 2006;43: 233–40.,,,免疫抑制類藥物和乙肝病毒再激活相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,,[13] Venessa Pattul

8、lo. World J Hepatol 2015, 7(7): 954-967.,含利妥昔單抗加類固醇化療方案的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)較高,HBsAg陰性， anti-HBc和/或anti-HBs陽(yáng)性患者應(yīng)連續(xù)檢測(cè)HBV DNA，一旦檢測(cè)到，立即開始抗病毒治療,[14]Kusumoto S, et al. Int J Hematol, 2009； 90:13-23.,,體外研究：糖皮質(zhì)激素促進(jìn)HBV復(fù)制,HBV DNA（mg/百萬(wàn)細(xì)胞/48h

9、）,10-10,10-8,10-9,10-6,10-7,[15]Chou CK. Hepatology. 1992, 16:13-8.,NH淋巴瘤的無(wú)甾體類固醇CHOP方案,Cheng AL et al. Hepatology 2003; 37: 1320–8.,環(huán)磷酰胺 / 依托泊苷/ 表柔比星 / 強(qiáng)的松 (n=25),[16]Cheng AL. et al. Hepatology. 2003, 37:1320-8.,導(dǎo)致HBV

10、再激活的抗腫瘤藥物,[4]中國(guó)淋巴瘤合并HBV感染患者管理專家共識(shí). 中華血液學(xué)雜志. 2013,34: 988-993,治療方法,[17]Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,HCC主要的治療方式,根治性治療,姑息治療,[18]Forner A, et al. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1245-55.,,,消融,肝切除

11、,,,肝移植,,消融,,,肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù),,索拉非尼,,,,治療方法,HBV相關(guān)的肝癌患者HBV再活動(dòng)發(fā)生率似乎與給予的抗腫瘤治療的方法與免疫抑制水平相關(guān),全身化療,經(jīng)動(dòng)脈化療,經(jīng)皮乙醇注射或外科切除,病毒再活動(dòng)率,40%,25%,2%,,[19]Yeo W, et al. Ann Oncol 2004;15:1661-1666.[20]Nagamatsu H, et al. Hepatol Res 2003;26:293-301

12、.[21]Jang JW, et al. J Hepatol 2004;41:427-435.,免疫抑制作用遞減,[17]Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,化療后HBV再激活情況：TAI：24%~67%、TACL：33.7%~40.5%、TACE：4.3%~17.5%，患者出現(xiàn)死亡、失代償、乙肝加重等結(jié)果。,TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈li

13、piodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；LAT：局部消融治療,HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況,化療后HBV再激活情況,,,,肝切除后HBV再激活情況,局部消融治療后HBV再激活情況,HBV相關(guān)HCC患者治療HBV再激活情況,肝切除后HBV再激活情況：14.0%-31.8%，出現(xiàn)術(shù)后肝炎、肝衰竭等。,,局部消融治療后HBV再激活情況：0%-9.1%，無(wú)失代償及肝衰竭現(xiàn)象。,,[17]Jang JW. World J

14、 Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs顯著降低HCC患者放、化療及手術(shù)后HBV再激活率,TAI：動(dòng)脈灌注化療；TACL：動(dòng)脈lipiodol化療；TACE：動(dòng)脈栓塞化療；RT：放療；Tx：核苷（酸）類藥物抗病毒治療,,[17]Jang JW. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28;20(24):7675-85.,NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤患者HB

15、V再激活,,CEOP：環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松；ABVD：阿霉素，博萊霉素、長(zhǎng)春新堿、氮烯咪胺；CHOP:環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿印章，潑尼松龍；COPP、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松；R?CHOP：利妥昔單抗-CHOP；TACE：采用阿霉素、順鉑進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化療,,[18]Jessica P, et al.GASTRO & HEPATO. 2014,11:209-219.,NAs預(yù)防性抗病毒可以減少腫瘤

16、患者HBV再激活,[,結(jié)論：惡性腫瘤合并非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者在接受細(xì)胞毒性藥物化療前應(yīng)及時(shí)使用NAs 抗病毒治療， 以減少HBV 再激活的發(fā)生， 從而改善臨床預(yù)后。,[6]田文廣, 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2015, 34(7): 560-564.,接受免疫抑制治療的患者：LAM與高耐藥屏障藥物預(yù)防HBV再激活情況,高耐藥屏障藥物相比于LAM能更好的預(yù)防HBV再激活、顯著減少肝炎爆發(fā)、化療中止等情況的發(fā)生。,[19]Perrill

17、o RP, et al. Gastro.2014.10.038.,LAM與高耐藥屏障藥物對(duì)于HBV再激活患者的作用,高耐藥屏障藥物相比于LAM能顯著減少HBV再激活患者病毒學(xué)應(yīng)答失敗率、阻止5年病毒耐藥的發(fā)展。,[19]Perrillo RP, et al. Gastro.2014.10.038.,腫瘤化療預(yù)防HBV再激活應(yīng)首選恩替卡韋,結(jié)論：HBV DNA≥2000IU/ml的患者，HBeAg和LAM是實(shí)體瘤患者全身細(xì)胞毒化療發(fā)生HB

18、V再激活的危險(xiǎn)因素。對(duì)于減少再激活、改善預(yù)后，ETV優(yōu)于LAM。,[20]Wen-Chi Chen. PLOS ONE. 2015, 10(6).,HBV再激活：恩替卡韋預(yù)防 vs 延期治療,[21]Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究ETV預(yù)防治療：化療前開始ETV治療化療結(jié)束后3個(gè)月停止ETV治療ETV延期治療:HBV再激活和HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)時(shí)

19、開始ETV治療,恩替卡韋預(yù)防治療優(yōu)于延期治療,恩替卡韋預(yù)防治療組HBV再激活發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（2.4% vs. 17.9%，p=0.027)。對(duì)照組有4例患者在HBV再激活后發(fā)生HBsAg轉(zhuǎn)陽(yáng)。,[21]Huang YH, et al. J Clin Oncol. 2013 (in press).,HBV再激活的預(yù)防措施,篩查適時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物藥物,美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)：免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療,1、高風(fēng)

20、險(xiǎn)免疫抑制劑----患者HBV 再激活率預(yù)期＞ 10%)，包括：( 1) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性患者使用B 淋巴細(xì)胞活性抑制劑( 如利妥昔單抗或奧法木單抗) ;( 2) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)霉素衍生物( 如阿霉素、表阿霉素等) 治療;( 3) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用≥4 周的中等劑量激素( 強(qiáng)的松， 10 ～ 20 mg /d 或

21、相當(dāng)劑量激素) 、或高劑量激素( 強(qiáng)的松，＞ 20 mg /d 或相當(dāng)劑量激素) 。,AGA 推薦高風(fēng)險(xiǎn)患者接受預(yù)防性抗病毒來(lái)預(yù)防HBV 再激活( 推薦強(qiáng)度: 強(qiáng); 證據(jù)質(zhì)量: 中等)評(píng)論: 抗病毒治療需至少維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6個(gè)月( 對(duì)使用B 淋巴細(xì)胞活性抑制劑患者至少為12 個(gè)月)。,[22]K. Rajender Reddy, Gastroenterology 2015;148:215–219.,美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)：免疫抑

22、制劑治療過(guò)程中HBV再激活的預(yù)防及治療,2、中風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑-----患者HBV 再激活率預(yù)期1% ～ 10%，包括：（1）HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性使用腫瘤壞死因子( TNF) α 抑制劑( 如依那西普、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、英夫利昔單抗) ;（2）HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性患者接受細(xì)胞因子或整合酶抑制劑治療( 如阿貝西普、優(yōu)特克單

23、抗、那他珠單抗、維多珠單抗) ;（3）HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性患者使用酪氨酸激酶抑制劑( 如伊馬替尼、尼羅替尼) ;（4）HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用≥4 周的低劑量激素( 強(qiáng)的松，＜ 10 mg /d 或相當(dāng)劑量激素) ;（5）HBsAg 陰性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用≥4 周的中等劑量激素( 強(qiáng)的松， 10 ～ 20 mg /d 或相當(dāng)劑量激素) ，或高劑量激

24、素( 強(qiáng)的松，＞ 20 mg /d 或相當(dāng)劑量激素) ;（6） HBsAg 陰性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用蒽環(huán)類衍生物( 如阿霉素、表柔比星) 。,AGA 建議對(duì)于以上中風(fēng)險(xiǎn)患者使用抗病毒預(yù)防治療( 推薦強(qiáng)度: 弱; 證據(jù)質(zhì)量: 中等)。評(píng)論: 抗病毒治療需維持至結(jié)束免疫抑制劑治療后6 個(gè)月，對(duì)于綜合抗病毒及耐藥代價(jià)考慮患者( 尤其是HBsAg 陰性) 選擇不進(jìn)行預(yù)防性抗病毒更為合理。,美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)：免疫抑制劑治療過(guò)程中HBV

25、再激活的預(yù)防及治療,3、低風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑----患者HBV 再激活率預(yù)期＜ 1%，包括：( 1) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性患者使用傳統(tǒng)免疫抑制劑( 如硫唑嘌呤、6 － 巰基嘌呤、甲氨蝶呤) ;( 2) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)性患者使用關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素;( 3) HBsAg 陽(yáng)性/抗－ HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗－ HBc陽(yáng)

26、性患者口服任何劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)間≤1 周;( 4) HBsAg 陰性/抗－ HBc 陽(yáng)性患者使用≥4 周低劑量激素( 強(qiáng)的松，＜ 10 mg /d 或相當(dāng)劑量激素) 。,AGA 建議對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)HBV 再激活患者不常規(guī)使用預(yù)防性抗病毒治療( 推薦強(qiáng)度: 弱; 證據(jù)強(qiáng)度: 中等)。,[22]K. Rajender Reddy, Gastroenterology 2015;148:215–219.,各國(guó)慢乙肝指南用藥推薦,yyy,小結(jié),已感染