北京大學(xué)醫(yī)學(xué)圖書(shū)館

1、病例分析,金仙 潘璐 王璐 趙立超 閔楠,病例四,王彬，39歲，4天前與同學(xué)聚會(huì)，至清晨2點(diǎn)多回家。睡下不久，王彬感到劍突下疼痛，呈燒灼樣，惡心，無(wú)返酸和嘔吐，自認(rèn)為飲酒過(guò)多、食用大量肉食導(dǎo)致消化不良，故服用4片干酵母片。2小時(shí)后癥狀無(wú)緩解，到醫(yī)院急診。血壓145/90mmHg，心率90次/分，心肺聽(tīng)診無(wú)異常。醫(yī)生診斷為“急性胃腸炎”，給予654-2解痙治療。疼痛持續(xù)1天后逐漸緩解。2天前王彬感覺(jué)氣短、胸悶，散步時(shí)更加明顯，休息

2、后緩解。睡眠時(shí)感覺(jué)憋氣明顯，坐起后憋氣明顯減輕。發(fā)病以來(lái)，飲食睡眠尚可，大便1次/日，自覺(jué)尿量減少。,神志清醒，口唇輕度發(fā)紺，半臥位，頸靜脈無(wú)怒張。呼吸25次/分，雙肺呼吸音清，左肺中下部散在少量哮鳴音，左肺底可聞及細(xì)濕啰音。血壓112/74mmHg，心率104次/分，律齊，心音低鈍，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音，心界不大。腹軟，肝脾未觸及。雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱、良好。心電圖顯示左室前壁心肌梗死。血清酶測(cè)定顯示，肌酸磷酸激酶同

3、工酶（CK-MB）升高，肌鈣蛋白T（TnT）升高。超聲心動(dòng)圖顯示左室前壁、前間壁、側(cè)壁中段－心尖段的室壁節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常，左房和左室增大，輕度二尖瓣返流，左室收縮功能減退，左室射血分?jǐn)?shù)41%。,體檢,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病急性廣泛前壁心肌梗死急性左心功能不全,診斷,醫(yī)生給王彬吸氧、肌注杜冷丁、皮下注射依諾肝素鈉、靜脈點(diǎn)滴硝酸甘油和速尿，待心力衰竭好轉(zhuǎn)后行冠心病介入治療。冠狀動(dòng)脈造影顯示，左冠狀動(dòng)脈主干無(wú)異常,左前降支近段100％閉

4、塞，左旋支近段至遠(yuǎn)段彌漫病變，最重處90％狹窄，右冠狀動(dòng)脈全程管壁不光滑，開(kāi)口處30％狹窄，中段40％～50％狹窄。對(duì)左前降支行球囊擴(kuò)張術(shù)并放置1個(gè)支架。術(shù)后王彬恢復(fù)良好，3周后出院。,治療,,氣短胸悶，睡眠時(shí)感覺(jué)憋氣明顯，坐起后憋氣明顯減輕,左肺底可聞及細(xì)濕啰音,頸靜脈無(wú)怒張，雙下肢無(wú)水腫,左心衰竭,,提示,分析,病程,,呼吸困難,,,,,,急性左心衰竭,,,,,,,急性心梗,,,,,,冠脈粥樣硬化,暴飲暴食飲酒,NF-κB

5、在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用,NF-κB(nuclear factor kappa B)最初是從B 淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的能與免疫球蛋白κ輕鏈基因κB 序列特異性結(jié)合的核蛋白因子。作為信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的樞紐,NF-κB與免疫、腫瘤、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。近年來(lái),對(duì)NF-κB在心血管疾病方面進(jìn)行了大量的研究。,主要內(nèi)容,,在HF發(fā)病機(jī)制中的作用,,分子生物學(xué)特性,,,,,NF-κB,NF-κB的分子生物學(xué)特性,,,,1,

6、結(jié)構(gòu)&抑制,,,,3,調(diào)控基因,,,,,,,,,2,激活機(jī)制,結(jié)構(gòu)&抑制,,激活機(jī)制,激活機(jī)制：負(fù)反饋,,調(diào)控基因,細(xì)胞因子和細(xì)胞粘附受體 E-selectin, ICAM-1, VCAM-1, MAdCAM-1凋亡相關(guān)因子 A20, A1, XIAP, c-IAP1, c-IAP2白介素和生長(zhǎng)因子 IL-1, IL-6 ,IL-8, TNF-, G-CSF, GM-CSF免疫調(diào)節(jié)因子 MH

7、C-1, IRF-1iNOS, COX-2, tissue factor, PAI-1, IκBα ……,,1998年,Wong等首次通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)心衰患者中心肌細(xì)胞NF-κB活性增高。國(guó)內(nèi)外研究表明NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)及其與細(xì)胞凋亡的關(guān)系,在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。,NF-κB在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的作用,,,,1,炎性反應(yīng),,,,3,心肌肥厚,,,,,,,,,2,細(xì)胞凋亡,炎性反應(yīng),研究認(rèn)為炎性反應(yīng)參與

8、心衰的發(fā)展過(guò)程,NF-κB 在心衰病理過(guò)程中起重要作用。心肌缺血、缺氧可誘發(fā)心肌炎癥反應(yīng)。,炎性反應(yīng)：Cox-2,研究表明，心衰患者和正常對(duì)照，心衰患者NF-κB 和COX-2表達(dá)均明顯增高。在COX-2的啟動(dòng)子部位有兩個(gè)NF-κB 結(jié)合位點(diǎn), NF-κB 具有調(diào)控COX- 2 表達(dá)的作用, 而COX- 2 可以影響前列腺素類炎性介質(zhì)的產(chǎn)生, 從而在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。,炎性反應(yīng)：TNF-α,,細(xì)胞凋亡,心衰過(guò)程中,細(xì)胞凋

9、亡對(duì)其發(fā)生發(fā)展有重要影響。NF-κB能刺激IL-1β轉(zhuǎn)化酶蛋白酶、c-myc、TNF-α基因的表達(dá)，從而引起細(xì)胞凋亡。,細(xì)胞凋亡,,抗凋亡,另一方面，又有研究表明NF-κB具有抑制心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞凋亡的作用。,NF-κB抗凋亡,,,,,,,,,,,,,,,,直接抗凋亡作用,與抗凋亡基因的相互作用,A20對(duì)NF-KB信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控,NF-κB與抗凋亡基因的相互作用,NF-κB 可以調(diào)節(jié)抗凋亡基因的表達(dá)，如Bcl-2 家族成員(

10、A1, Bcl-xl),細(xì)胞抗凋亡蛋白(C-IAPs), 和FLICE 抑制蛋白(FLIP) 等。,NF-κB與抗凋亡基因的相互作用,,A20對(duì)NF-κB信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控,受體相互作用蛋白R(shí)IP在NF-κB信號(hào)通路中起著不可缺少的作用 A20能夠把RIP泛素化，最終使得RIP進(jìn)入蛋白酶復(fù)合體降解途徑,,心肌肥厚,近年來(lái)強(qiáng)調(diào)心室重構(gòu)是心衰的基礎(chǔ)心室重構(gòu)包括心肌細(xì)胞肥厚,心肌肥厚是細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用的結(jié)果。,,心肌肥厚,

11、大量實(shí)驗(yàn)證明NF-κB參與心肌肥厚的過(guò)程，可能與其誘導(dǎo)收縮蛋白如肌凝蛋白重鏈(MHC)和肌凝蛋白輕鏈(MLC)的合成有關(guān)同時(shí)NF-κB又調(diào)控一些基因產(chǎn)物（如肌肥厚的負(fù)調(diào)控分子如A20、iex-1基因表達(dá)產(chǎn)物）表達(dá)上調(diào)而抑制心肌肥厚的發(fā)展,Thank You !,參考文獻(xiàn),1. Timothy S. Finco, Albert S. Baldwin. Mechanistic Aspects of NF-κB Regulation: T

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