肝素在婦產(chǎn)科的應(yīng)用探討

1、肝素在婦產(chǎn)科的應(yīng)用探討,河南省婦幼保健院鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院胡孟彩,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,,肝素作為抗凝劑在臨床應(yīng)用已有 60余年的歷史 ，肝素具有抗炎、消腫、降血脂、抑制癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移及降肝酶、降膽酸等作用 。目前 ，肝素在產(chǎn)科領(lǐng)域中的應(yīng)用也越來(lái)越受到重視 。,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,,其抗凝血作用極為復(fù)雜，對(duì)凝血過(guò)程的許多環(huán)節(jié)都有影響，其作用可通過(guò)幾個(gè)方面：抑制凝血致活酶的形成及作用，從而妨礙凝血酶原變?yōu)槟?；在較高濃度

2、時(shí)尚有抗凝血酶作用，使纖維蛋白原不能變?yōu)槔w維蛋白；能阻止血小板的凝集和破壞等。,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,,肝素本身還能抑制許多激素或細(xì)胞因子與其相應(yīng)的受體結(jié)合，減輕外周血管的阻力；抗凝、抗血栓機(jī)制及補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，解除由于缺氧引起的血管痙攣；抗腎素活 性作用松弛子宮血管平滑肌細(xì)胞，增強(qiáng)胎兒血液循環(huán)；,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,低分子肝素（LMWH）,臨床應(yīng)用較多的LMWH，是肝素經(jīng)化學(xué)或酶法解聚而得，其藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性優(yōu)于肝

3、素。與肝素比較，有更好的量效關(guān)系，它的抗凝作用應(yīng)測(cè)定抗Xa活 性，而非活化部分凝血激酶時(shí)間。LMWH主要經(jīng)腎排出，較少誘導(dǎo)血小板減少，能縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，有助血栓溶解，大鼠試驗(yàn)還證明其使骨骼Ca丟失比肝素輕。,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,LMWH在妊娠婦女中的應(yīng)用,復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 先兆子癇 妊娠期膽汁淤積綜合征   死胎 妊娠合并心臟病 妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,鄭州大學(xué)第

4、三附屬醫(yī)院,凝血功能障礙與肝素,產(chǎn)科引起DIC的常見病因產(chǎn)后出血—凝血因子丟失羊水栓塞—促凝物質(zhì)入血死胎胎盤早剝?nèi)焉锲诟哐獕杭膊?鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,產(chǎn)科引起DIC主要原因,1、構(gòu)成DIC的基礎(chǔ)的因素： 妊娠期凝血因子增加血液處于高凝低纖溶狀態(tài)2、具備啟動(dòng)凝血系統(tǒng)引發(fā)DIC的條件：某些病理情況造成胎盤、胎膜及羊水中的促凝因子進(jìn)入母體血液， 臨床輸血學(xué)，田兆嵩主編，人民衛(wèi)生出版社，2

5、002,DIC的概念（內(nèi)科學(xué)）,彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)傳統(tǒng)定義：一般以Muller Berghdus 在1995年論述為準(zhǔn)“DIC為一種獲得性綜合征，其特征是血管內(nèi)凝血導(dǎo)致血管內(nèi)纖維蛋白形成，在此過(guò)程中可伴有繼發(fā)性纖溶活化或伴有纖溶受抑制”,彌散性血管內(nèi)凝血概念,2001年ISTH/SSC DIC 專業(yè)委員會(huì)提出：DIC是指不同原因所致喪失局限性的血管內(nèi)

6、凝血激活為特征的獲得性綜合征，其可以來(lái)自或引起微血管體系損傷。如果這種損傷嚴(yán)重，則可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。本質(zhì)：是一種系統(tǒng)和微血管栓塞癥，一種血栓-出血性綜合征。其發(fā)生與凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)。,我國(guó)彌散性血管內(nèi)凝血診療指南(2006),彌散性血管內(nèi)凝血是在某些嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上，由特定誘因引發(fā)的復(fù)雜的病理過(guò)程。致病因素引起人體凝血系統(tǒng)激活、血小板活化、纖維蛋白沉積，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)微血栓形成；繼之消耗

7、性降低多種凝血因子和血小板；在凝血系統(tǒng)激活的同時(shí)，纖溶系統(tǒng)亦可激活，或因凝血啟動(dòng)而致纖溶激活，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)。臨床上以出血、栓塞、微循環(huán)障礙和微血管病性溶血等為突出表現(xiàn)。,新概念的特點(diǎn)：,強(qiáng)調(diào)了微血管體系，DIC即可由微血管體系損傷而引起，亦可導(dǎo)致微血管體系的損傷 不同原因所致的DIC終末損害為MOFF，DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個(gè)中間病理環(huán)節(jié)未強(qiáng)調(diào)纖溶為DIC的必備條件，因纖溶屬繼發(fā)性，且DIC早期多無(wú)纖溶現(xiàn)象,DIC的分

8、類,非顯性（non-over）DIC：即止血功能處于代償狀態(tài)的DIC（或pre-DIC）顯性（over）DIC：即止血功能處于失代償狀態(tài)的DIC 可控顯性DIC：系指微血管體系調(diào)節(jié)功能的壓抑為暫時(shí)性，當(dāng)原發(fā)病因迅速消除時(shí)，內(nèi)皮調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)可立即恢復(fù)非控制顯性DIC：系指微血管體系調(diào)節(jié)功能除壓抑之外，并有調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的降解或破壞（如敗血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷）,易誘發(fā)DIC的原發(fā)性病癥,1、感染性病癥 由感染所誘發(fā)的DIC占總 發(fā)病數(shù)

9、的30%—43%2、惡性腫瘤 發(fā)病約占DIC總發(fā)病的24%— 34%3、病理產(chǎn)科 發(fā)病約占DIC總發(fā)病數(shù)4%—12%4、手術(shù)及創(chuàng)傷 發(fā)病約占DIC總發(fā)病數(shù)的 1%—15%,,彌散性血管內(nèi)凝血臨床表現(xiàn),出血傾向休克或微循環(huán)衰竭微血管栓塞微血管病性溶血原發(fā)病的臨床表現(xiàn),出 血,DIC常見出血部位依次是：皮膚、消化道、陰道、口、鼻及泌尿道。DIC出血特點(diǎn)；自發(fā)性、多發(fā)性出血，部

10、位可遍及全身。,DIC特殊體征,,,出血點(diǎn),紫癜,血泡,周圍性紫癜,爆發(fā)性壞疽,外科傷口出血,外傷傷口出血,靜脈穿刺部位出血,動(dòng)脈滲血,皮下血腫,低血壓、休克或微循環(huán)衰竭,DIC所致休克的特點(diǎn)有：①起病突然②出血傾向③多器官功能衰竭④頑固,微血管栓塞,因若廣泛的臟器栓塞，導(dǎo)致多器官功能衰竭則后果嚴(yán)重，搶救成功機(jī)會(huì)大減。肺微血栓表現(xiàn)呼吸淺快，低氧血癥；腎微血栓表現(xiàn)為少尿；腦組織受累表現(xiàn)為神志模糊、嗜睡與昏迷等。,微血管病性溶血,

11、這種微血管病性溶血的臨床特點(diǎn)是：①多數(shù)缺乏典型急性血管內(nèi)溶血的表現(xiàn)②進(jìn)行性貧血，或血紅蛋白進(jìn)行性下降③紅細(xì)胞破壞,DIC診斷標(biāo)準(zhǔn),2001年全國(guó)第五屆血栓與止血會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)一般診斷標(biāo)準(zhǔn)1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等2、有下列2項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：1）多發(fā)性出血傾向；2）不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克；3）多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征；4）抗凝治療有效。,DIC診斷標(biāo)準(zhǔn),3、實(shí)驗(yàn)

12、室檢查符合下列標(biāo)準(zhǔn)（同時(shí)有三項(xiàng)以上異常）： 1）PLT＜100×10E9/L或進(jìn)行性下降； 2）纖維蛋白原＜1.5g/L或進(jìn)行性下降，或＞4 .0g/L； 3）3P試驗(yàn)陽(yáng)性或FDP ＞20mg/L或D-二聚體水平升高（性）； 4）凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3秒以上或呈動(dòng)態(tài)變化或APTT延長(zhǎng)10秒以上；,DIC診斷標(biāo)準(zhǔn),基層醫(yī)院DIC實(shí)驗(yàn)室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)有下列3項(xiàng)以上異常：1、 PLT＜100&

13、#215;10E9/L或進(jìn)行性下降；2、纖維蛋白原＜1.5g/L或進(jìn)行性下降；3、 3P試驗(yàn)陽(yáng)性或FDP ＞20mg/L；4、凝血酶原時(shí)間縮短或延長(zhǎng)3秒以上或呈動(dòng)態(tài)變化；5、外周血破碎紅細(xì)胞比例＞10%；6、紅細(xì)胞沉降率＜10mm/h。,DIC治療,DIC治療原則：序貫性、及時(shí)性、個(gè)體性及動(dòng)態(tài)性主要治療包括：1、去除產(chǎn)生DIC的基礎(chǔ)疾病及誘因；2、阻斷血管內(nèi)凝血過(guò)程；3、恢復(fù)正常血小板與血漿凝血因子水平；4、抗纖溶治

14、療；5、溶栓治療；6、對(duì)癥及支持治療。近年來(lái)傾向序貫方式治療，在前一項(xiàng)治療未獲滿意療效時(shí)進(jìn)行下一項(xiàng)治療。,DIC治療方案,一、治療原發(fā)病及消除誘因原發(fā)病的治療是終止DIC病理過(guò)程的最關(guān)鍵措施，某些誘因存在是促發(fā)DIC重要因素，如防治休克、糾正酸中毒、改善缺氧、保護(hù)和恢復(fù)單核-巨嗜細(xì)胞功能可預(yù)防DIC發(fā)生、發(fā)展。,DIC治療方案,二、抗凝治療是阻斷DIC病理過(guò)程最重要的措施之一，其目的在于抑制廣泛性毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成的病理過(guò)

15、程，防止血小板和各種凝血因子進(jìn)一步消耗，為恢復(fù)其正常血漿水平、重建正常凝血與抗凝平衡創(chuàng)造條件。,抗凝治療,一）肝素：最主要的抗凝治療藥物適應(yīng)癥：1）DIC早期；2）血小板及血漿凝血因子急劇或進(jìn)行性下降，迅速出現(xiàn)紫癜、瘀斑及其他部位的出血傾向；3）明顯多發(fā)性栓塞現(xiàn)象；4）頑固性休克伴有其他循環(huán)衰竭癥狀和體征，常規(guī)抗休克治療效果不佳。,肝素應(yīng)用以低劑量靜脈持續(xù)輸注[5～10 U/(kg·h)]為主，近年來(lái)部分學(xué)者認(rèn)為超

16、小劑量(1 800～3 100 U/d)皮下注射肝素治療DIC安全有效，并可減少出血的發(fā)生.,抗凝治療,低分子肝素安全性和有效性明顯優(yōu)于普通肝素，因此可以考慮在DIC 全程（包括低凝期和纖溶亢進(jìn)期）使用，雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)此尚缺乏大規(guī)模的III 期臨床實(shí)驗(yàn)，但不少文獻(xiàn)充分肯定了低分子肝 素的作用。,抗凝治療,抗凝治療,低分子肝素用法預(yù)防：每日50-100IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5-10天或更長(zhǎng)；治療：每日200IU/k

17、g，分二次皮下注射，用藥間隔時(shí)間8-12小時(shí)，療程5-8天。,肝素有效指針：1、出血停止或逐步減輕；2、休克改善或糾正；3、尿量明顯增加4、血小板、凝血因子恢復(fù)較慢，且受相關(guān)因子補(bǔ)充治療影響，難以作為療效檢測(cè)指標(biāo)評(píng)價(jià)。肝素過(guò)量處理主要是靜脈注射或滴注魚精蛋白，1mg魚精蛋白可中和100U（1mg）標(biāo)準(zhǔn)肝素。,抗凝治療,DIC治療方案,二、補(bǔ)充血小板及凝血因子DIC患者血小板和凝血因子的補(bǔ)充應(yīng)在充分抗凝治療基礎(chǔ)上進(jìn)行。主要制

18、劑1、新鮮全血：可提供血小板和去除組織因子、鈣離子以外的全部凝血因子。在心功能允許條件下一次輸血800-1500ml。為避免因輸血小板和凝血因子再次誘發(fā)或加重DIC，可在輸血同時(shí)每毫升血（其他血制品一樣）加入5-10U標(biāo)準(zhǔn)肝素，并計(jì)入全天肝素治療總量，稱“肝素化血液制品輸住”。,補(bǔ)充血小板及凝血因子,2、新鮮血漿：FFP 包含了DIC 活性期中缺乏的凝血因子和抑制因子，從而阻斷凝血因子的病理性激活。當(dāng)有明顯DIC相關(guān)性出血或纖維蛋白原

19、濃度小于1.0 g/L 時(shí)，可應(yīng)用新鮮冰凍血漿15～20 ml/kg。,補(bǔ)充血小板及凝血因子,3、纖維蛋白原：適用于急性DIC有明顯低纖維蛋白原血癥或出血極為嚴(yán)重者。首劑2-4g，使血漿纖維蛋白原含量達(dá)到1.0g/L以上為度。4 、冷沉淀：當(dāng)血中纖維蛋白原濃度小于0.8 g/L 或PT 超過(guò)正常對(duì)照1.5 倍時(shí)，可應(yīng)用冷沉淀1～2 U/10 kg。,補(bǔ)充血小板及凝血因子,5、血小板 當(dāng)血小板數(shù)小于20 ×

20、109/L，或小于50 ×109/L 且有出血傾向時(shí)，應(yīng)輸注濃縮血小板1～2 U/10 kg。若病情未得到良好控制，應(yīng)1～3 d 重復(fù)輸注一次。,補(bǔ)充血小板及凝血因子,6、其他凝血因子制劑：1）凝血酶原復(fù)合物（PCC），2）因子ⅧC濃縮劑，凝血因子VIII 缺乏的血友病患者適用。3）維生素K，在亞急性和慢性DIC作為一種輔助性凝血因子補(bǔ)充劑。,補(bǔ)充血小板及凝血因子,重組活化因子VII (recombinantfactor

21、 VII activated, rFVIIa) 主要用于那些對(duì)其他治療措施效果不明顯的嚴(yán)重出血患者。,39,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,補(bǔ)液越快越好？ 晶、膠體怎么補(bǔ)？ 輸血及凝血因子的量與時(shí)機(jī)？ 肝素何時(shí)用？用量？檢測(cè)指標(biāo)？ 切除子宮的時(shí)機(jī) 休克糾正后重要臟器功能的保護(hù),產(chǎn)后出血與凝血功能障礙,40,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,病因 子宮收縮乏力 胎盤因素,產(chǎn)后出血及凝血功能障

22、礙,41,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,病因 軟產(chǎn)道裂傷 凝血功能異常,產(chǎn)后出血及凝血功能障礙,42,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,處理 凝血功能異常：糾正凝血功能異常 合并DIC，按DIC處理 低血容量休克的處理：積極

23、補(bǔ)充血容量糾正休克 原則：先晶體后膠體，先快后慢,產(chǎn)后出血及凝血功能障礙,43,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,診斷是否明確？ 診斷要點(diǎn) 子宮下段裂傷鑒別 宮縮乏力鑒別 終止妊娠時(shí)機(jī)選擇 肝素應(yīng)用時(shí)機(jī) 重在預(yù)防,羊水栓塞與凝血功能障礙,44,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,臨床表現(xiàn) 一、分娩時(shí)或分娩后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重休克，伴有寒戰(zhàn)、煩躁、咳嗽等先

24、兆癥狀，接著出現(xiàn)呼吸困難，肺動(dòng)脈高壓，抽搐繼而呼吸、循環(huán)衰竭 二、DIC凝血功能障礙，開始高凝繼而發(fā)展到低凝，皮膚粘膜創(chuàng)面出血，繼之便血、血尿。嘔血、牙齦出血等多部位、全身出血，陰道出血呈“傾倒式”大量出血,羊水栓塞與凝血功能障礙,45,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,臨床表現(xiàn) 三、急性腎功能衰竭：由于腎臟的低灌流、微血栓所致，如24小時(shí)尿量少于100ml稱無(wú)尿，少于400ml稱少尿。急性腎衰無(wú)尿少尿出現(xiàn)，BUN上升、血肌酐增

25、加。 四、胎兒宮內(nèi)缺氧，胎兒死亡率增加。,羊水栓塞與凝血功能障礙,46,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,診斷 臨床表現(xiàn)：病史、不明原因的休克 輔助檢查： 羊水有形物質(zhì)：下腔靜脈、末梢靜脈血 胸部X線：雙肺彌漫性點(diǎn)片狀影，沿肺門分布、 輕度肺不張、右心擴(kuò)大。 心功能檢查：心電圖、彩色多普

26、勒：右房、右室擴(kuò)大、 心排除量↓、心肌酶 DIC檢查：凝血功能障礙 尸檢,羊水栓塞與凝血功能障礙,47,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,治療 改善低氧血癥 抗過(guò)敏 抗休克

27、 防治DIC 防治腎功能衰竭 預(yù)防感染,羊水栓塞與凝血功能障礙,48,鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院,治療： 羊水栓塞搶救的九項(xiàng)措施 DROP-CHHEBS九項(xiàng)措施 D——多巴胺 R——酚妥拉明 O——氧 P——罌粟堿