腎功不全患者的合理用藥

1、腎功能不全患者的臨床用藥,武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院神經(jīng)外三科門中華,前言,腎臟在物質(zhì)的排泄、體液的控制、電解質(zhì)平衡以及激素內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面均起重要作用。腎臟也是體內(nèi)特別易受到藥物毒性影響的器官之一。藥物可能通過直接或間接的毒性或者免疫學(xué)的影響，對腎臟產(chǎn)生損害。如果通過腎臟藥物濃度相對較高，腎組織要接受大量的藥物及代謝產(chǎn)物，加重了腎臟的負擔(dān)，從而造成腎臟損害。,3,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動

2、力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則,4,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因,(一)腎臟是體內(nèi)各器官中血流最豐富者每分鐘流經(jīng)腎臟的血液占心搏量的25%，而腎臟只占體重的0.4%(二) 腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞表面積很大約1.5平方米，增加了抗原抗體復(fù)

3、合物在腎小球上沉積的機會(三) 腎小管上皮細胞的表面積很大藥物與腎小管的作用機會增加(四)腎臟耗氧量大腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運過程,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因,(五)腎髓質(zhì)中對流濃縮系統(tǒng)的作用腎小管液中藥物濃度隨小管液的濃縮大大升高。(六)腎功能衰竭致藥物半衰期延長藥在體內(nèi)蓄積引起腎中毒病變。(七) 低蛋白血癥，使循環(huán)中游離型藥物濃度增加藥物從腎臟的排泄量增加，亦增加了腎損害的機會(八)腎血流量不足的影響一些藥物極容易引

4、起腎血流動力學(xué)異常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、顯影劑等。過度利尿脫水。,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因,(九) 老年人腎儲備力減退常已存在潛伏的腎病變（如高血壓、動脈硬化或糖尿病等）。(十)腎內(nèi)的一些酶將藥物降解為有腎毒性的產(chǎn)物。例如對乙酰氨基酚、非那西丁等(十一)腎有酸化功能，尿pH較低，一些藥物易沉淀析出。例如氨甲碟呤、磺胺類藥物等,藥源性腎損害的發(fā)病機制,腎缺血導(dǎo)致循環(huán)血容量減少和(或)腎血流量下降；直接腎毒性損傷腎

5、小管上皮，通常與劑量及療程相關(guān)，有誘因時一般劑量也可致??；腎小管梗阻：由藥物代謝產(chǎn)物形成結(jié)晶成分所致；免疫反應(yīng)I一Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)(I、Ⅲ型較常見)，藥物抗原(包括其有效成分或代謝產(chǎn)物、賦形劑及雜質(zhì)等)多為半抗原，與體內(nèi)組織或蛋白結(jié)合成為全抗原而誘發(fā)免疫反應(yīng)，多與藥物劑量不相關(guān)。,9,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則,A.影

6、響藥物吸收： 體液中尿素氮增加、胃PH升高 惡心、嘔吐、腹瀉 影響口服藥物吸收 肌肉、組織水腫 肌注藥物吸收延遲。,,,,腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點,腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點,B.影響藥物分布： 腎衰 白蛋白丟失、攝入減少 血漿白蛋白下降 活性的游離藥物濃度增高,,,,

7、腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點,C.影響藥物代謝： 腎衰 代謝產(chǎn)物排泄受阻 毒素潴留 生物酶活性受影響（特別是肝微粒體酶系） 影響藥物代謝 腎衰 腎性貧血 組織供氧減少 影響藥物氧化反應(yīng)、代謝,,,,,,,,腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點,D.影響藥物排泄： a主要以原型排泄的藥物

8、 減量或延長給藥間隔 b活性或毒性代謝產(chǎn)物主要經(jīng)排泄的藥物 減量給藥 c主要通過肝臟代謝從體內(nèi)清除、僅15％以下以原型由腎排泄的藥物 常用劑量,腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點,小結(jié)口服、肌注藥物可能吸收下降 更改給藥方式 例：強的松po

9、 甲基強的松龍ivgtt 游離藥物可能增加靜脈藥物 代謝可能減慢 減量或延長間隔 排泄可能減慢 具體方式可以通過公式計算Ccr或GFR再進行調(diào)整！,,,,,,15,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥

10、物腎毒性的預(yù)防原則,腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法,藥物以原型為主由腎排泄者藥物不以原型為主經(jīng)腎排泄,腎功能減退程度的估計表,計算血清肌酐值的Cockoroft與Gault公式,肌酐值以μmol/L表示時，K=0.814，如以mg/dl表示，K=72本公式應(yīng)用于女性值，求得值需乘以0.85,藥物以原型為主由腎排泄者,腎功能不全時調(diào)整藥物劑量的方法有二①給常規(guī)劑量，延長給藥的間隔時間, ②減小劑量，給藥的間隔時間不變。測定或以

11、血清肌酐值估計病人的肌酐清除率（Ccr），再以下列公式計算用藥劑量或用藥間隔時間,藥物以原型為主由腎排泄者,DREM(dosing in renopathy by easy-to-use multipliers)算式病人給藥間隔時間（小時）=常規(guī)間隔時間×（正常Ccr /病人Ccr ）病人用藥劑量=常規(guī)劑量×（正常Ccr /病人Ccr ）,Ccr可以GFR代替，兩者的正常值通常都以100ml／min計,對腎外

12、清除分數(shù)很小(主要由腎臟排泄)如青霉素G、氨芐青霉素、哌拉西林、頭孢羥氨芐、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢呋辛等可直接參考DREM系算式。,藥物不以原型為主經(jīng)腎排泄,部分己在體內(nèi)降解者, 則按下列公式計算,F為正常排泄百分率比(可在有關(guān)藥物文獻中查詢，如《新編藥物等夠)。如F無法查詢則可根據(jù)正常的藥物半衰期和腎功能終末期的藥物半衰期求算：F=1-T1/2正常/T1/2終末期,舉例：,腎功能減退時抗菌藥物選用腎功能減退時抗菌藥物給藥方案的調(diào)

13、整,腎功能減退時抗菌藥物選用,根據(jù)抗菌藥物體內(nèi)代謝過程和排泄途徑，對腎臟和其他重要臟器毒性的大小，可將抗菌藥分為：原劑量或劑量略減者劑量適當調(diào)整者劑量必須減少者不宜應(yīng)用者,原劑量或劑量略減的抗菌藥物,這類藥物由肝臟代謝或主要自肝膽系統(tǒng)排泄，可用原劑量；包括大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。腎功輕度損傷時可用原劑量，中度損傷時應(yīng)略減量的品種有氨芐西林、哌拉西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟。

14、氯霉素、兩性霉素B雖然t1/2變化不大，但因兩藥對血液和腎臟毒性，因此應(yīng)根據(jù)病情權(quán)衡利弊后再予以減量應(yīng)用。,劑量需適當調(diào)整的抗菌藥物,這類藥物無明顯腎毒性或輕度腎毒性，但由于排泄途徑主要為腎臟，腎功能減退時藥物可在體內(nèi)積聚，t1/2延長，因此在腎功減退時均需根據(jù)腎功能減退情況適當調(diào)整劑量。如部分喹諾酮類藥物。如青霉素血藥濃度超過100mg/l或腦脊液濃度超過8mg/l 時則有出現(xiàn)“青霉素腦病”的可能；在青霉素每日劑量超過1000萬U

15、 ，而患者的內(nèi)生肌酐清除率低于20 ml/min 時，則很易發(fā)生。梭芐西林治療嚴重銅綠假單孢菌感染時劑量大，腎功減退者除有發(fā)生“腦病”外，還可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。,劑量必須減少的抗菌藥物,這類藥物均有明顯腎毒性，且主要經(jīng)腎排泄。氨基糖苷類和糖肽類如萬古霉素均應(yīng)在調(diào)整劑量時監(jiān)測血藥濃度以防耳腎毒性的發(fā)生；血液透析可清除大部分氨基糖苷類，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需補給劑量。多粘菌素類腎毒性大，盡量避免應(yīng)用。,不宜應(yīng)用的抗菌藥

16、物,這類藥物有四環(huán)素類（多西環(huán)素除外）呋喃類、奈啶酸等。四環(huán)素、土霉素的應(yīng)用可加重氮質(zhì)血癥；呋喃類和奈啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。,喹諾酮類藥物,主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星,腎功能減退時給藥方案的調(diào)整,根據(jù)腎功試驗調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個體化

17、給藥方案,根據(jù)腎功試驗調(diào)整劑量,即在腎功能輕、中和重度損害時，將每日劑量分別降為原劑量的1/2~2/3，1/5~1/2和1/10~1/5。腎功能試驗中以內(nèi)生肌酐清除率最具參考價值；在腎功正常時其為90~120 ml/min，,根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量和給藥間隔,腎損傷時藥物劑量可以減量或延長給藥間隔，延長給藥間隔常使血藥濃度波動幅度增大，可影響嚴重感染的療效；腎損傷時減量更適宜，也可兩種方法結(jié)合應(yīng)用；首次劑量仍按正常劑量給予。除阿

18、奇霉素、克林霉素、多西環(huán)素和乙胺嘧啶劑量可維持原劑量外，大多數(shù)抗菌藥物均需減少劑量或延長給藥間隔。,根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果制定個體化給藥方案,對于毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等藥物調(diào)整給藥劑量和給藥間隔最理想的方法就是通過測定血藥濃度設(shè)計個體化的給藥方案。個體化給藥方案的擬訂可按峰—谷濃度法調(diào)整，此法簡便易行，但非定量，僅作粗略估算；也可按藥動學(xué)方法計算其給藥劑量和給藥間隔，該法較為準確；最好將兩種方法結(jié)合起來進

19、行個體化給藥方案的設(shè)計。,腎功能衰竭者透析治療時抗菌藥物劑量的調(diào)整,某些抗菌藥物可通過透析從體內(nèi)清除，使血藥濃度降低而影響療效，此時需補給劑量，而有些藥物則不受透析影響或影響甚小，此時劑量則不需調(diào)整。氨基糖苷類、多數(shù)β—內(nèi)酰胺類可通過透析清除，需補給劑量。氯唑西林、頭孢克肟、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西環(huán)素、多粘菌素和兩性霉素B等不受影響，無需補充劑量。,腎功能減退抗菌藥物的應(yīng)用,注：* 需進行血藥濃度監(jiān)測，或按

20、內(nèi)生肌酐清除率(也可自血肌酐值計算獲得)調(diào)整給藥劑量或給藥間期。,36,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則,引起腎臟不良反應(yīng)的常見藥物,抗生素：氨基糖苷類抗生素 青霉素類抗生素 頭孢菌素類抗生素 喹諾酮類抗菌藥 磺胺類藥物

21、 利福平 抗真菌藥物 非甾體類抗炎藥造影劑利尿劑免疫抑制劑中藥,抗真菌藥,兩性霉素B對腎小管有直接毒性作用，還可引起腎入球出球小動脈收縮，使腎血流量和腎小球過濾率降低，導(dǎo)致急慢性腎功能損害。出現(xiàn)腎功能損害時，應(yīng)根據(jù)其損害程度減量給藥或暫停治療。氟胞嘧啶老年及腎功能減退患者應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量，并盡可能進行血藥濃度監(jiān)測。烯丙胺類抗真菌藥特比萘芬腎功能受損（肌酐清除率低于

22、50 ml/min或血肌酐超過300 μmol/L）的患者應(yīng)當服用正常劑量的一半。,抗真菌藥,三唑類中有氟康唑和伊曲康唑，主要用于治療深部真菌病。氟康唑的主要排泄途徑為腎臟，接近80%劑量的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比。肌酐清除率<50ml/min需調(diào)整劑量。 伊曲康唑注射劑中的賦形劑主要經(jīng)腎排泄，因此注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除率<30 ml/min的患者。伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅

23、有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。腎功能輕度減退至重度減退的患者應(yīng)用口服劑均無需調(diào)整劑量中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/min）的患者應(yīng)用注射劑時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平。,抗結(jié)核病藥,結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高結(jié)核病的療效及降低耐受性，但聯(lián)合用藥較單一用藥更易發(fā)生急性藥物性腎間質(zhì)性腎炎，如利福平、異煙

24、肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉等都可引起急性腎間質(zhì)性腎炎，間歇用藥更易發(fā)生，最常見者為利福平，發(fā)病機理可能與利福平抗體產(chǎn)生有關(guān)常呈現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、脅腹部痛和無尿?qū)Π被畻钏徕c 可引起結(jié)晶尿、蛋白尿、管型尿和血尿，堿化尿液可減少對腎臟的刺激和毒性。,非甾體類抗炎藥和止痛藥,腎臟與皮膚、胃腸道是非甾體類抗炎藥(NSAIDs)最常累及的部位，部分腎臟病學(xué)專家認為，由NSAIDs引起的急性腎功能衰竭僅次于氨基糖苷類抗生素。前列腺素(PGI )是

25、血管擴張劑及血小板凝聚的抑制劑，腎小動脈主要由擴張血管的前列腺素控制。在前列腺素合成方面，腎具有重要作用，腎血管內(nèi)皮細胞，腎小球膜細胞，腎小球囊上皮細胞，腎髓質(zhì)和乳頭的間質(zhì)細胞，收集管的上皮細胞，都具有合成前列腺素的能力。這也是腎臟發(fā)揮生理機能的基礎(chǔ)。,NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等止痛藥：非那西丁 氨基比林，對乙酰氨基酚，阿斯匹林，保泰松，安乃近等,NSAID和止痛藥,非特異抑制環(huán)氧化酶使舒血管性前列腺素合成

26、減少，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，腎臟入球小動脈收縮導(dǎo)致腎內(nèi)血流量下降。腎損害的發(fā)生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān)大劑量NSAID和止痛藥可以對腎小管產(chǎn)生直接毒性作用易感因素有高齡、原有基礎(chǔ)病或低血容量狀態(tài)、原有腎小球疾病或腎功能損害。腎乳頭壞死最常見,約占90%.,ACEI,ACEI類藥物不僅有平穩(wěn)的降壓作用，而且還能有效減少尿蛋白。但因其能擴張出球小動脈，降低腎小球的囊內(nèi)濾過壓，引起腎小球濾過率(GFR)下降及血肌酐升高。血清

27、肌酐(Scr)265μmol/L時,是否仍能應(yīng)用ACEI認識尚未統(tǒng)一。,血管緊張素II受體阻斷劑(ARB),ARB通過阻斷AT1受體,不僅降低體循環(huán)血壓,還存在非血流動力學(xué)方面的作用,如抑制細胞外基質(zhì)(ECM)在腎臟局部的積聚、下調(diào)腎臟皮質(zhì)轉(zhuǎn)化因子β(TGF2β)的表達、減少腎臟細胞凋亡、改善腎組織的高代謝狀態(tài)和抗過氧化酶活性等作用來降低尿蛋白排泄量,延緩腎動脈硬化及腎臟纖維化的進展,對腎臟具有顯著的保護作用。與ACEI相比，ARB有

28、以下的優(yōu)勢:ARB擴張出、入球小動脈強度的差異不如ACEI明顯；ARB腎臟貯鉀作用比ACEI輕等。在AT1受體拮抗劑引起泌尿系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)(ADR)中，只報道了氯沙坦會引起腎功能改變,停藥后可逆轉(zhuǎn)。,造影劑,造影劑的基本成分是有機碘，具有一定的腎毒性作用其主要發(fā)生機制包括造影劑的直接化學(xué)毒性（離子性及含碘物質(zhì)）、滲透毒性及組分中與粘度相關(guān)的毒性。其中滲透壓及粘度是導(dǎo)致對比劑腎病發(fā)生的重要因素。 造影劑腎病的發(fā)生率高達70%，原有

29、腎臟病，老年，血容量不足以及大劑量造影劑在短期內(nèi)反復(fù)注射的患者，發(fā)生率更高,利尿劑,利尿劑是通過影響腎小管的重吸收和分泌等功能實現(xiàn)其利尿作用。慢性腎功能不全者因腎血流量減少，近端小管分泌功能障礙并有水鈉潴留。而利尿劑過量又容易導(dǎo)致血容量不足，造成血壓下降，而引起心、腦等器官血供不足，血肌酐可異常增高達30%，各類利尿劑均有潛在的腎毒性，應(yīng)用后均有引起腎損害的可能。襻利尿劑與兩性霉素、頭孢霉素、氨基糖苷類等抗生素合用,腎毒性和耳毒性

30、增加, 尤其是原有腎損害者。,利尿劑,腎功能不全者參考血肌酐水平選用利尿劑：肌酐159umol/L(>1.8mg/dL)者，一般只能選用襻利尿劑。在嚴重腎功能不全( Scr > 300μmol/ L ,Ccr < 20 mL/ min) 的患者中,呋塞米使用的最大劑量是靜脈注射160～200 mg 或口服320～400 mg。若對最大劑量的反應(yīng)仍不滿意,則需加用噻嗪類利尿劑。此外，嚴重腎功能不全患者應(yīng)避免使用保鉀利

31、尿劑，以防發(fā)生高鉀血癥。,產(chǎn)生的原因 1. 腫瘤細胞在短時間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞 。 2. 直接損害腎臟 順鉑是最易引起腎臟損害的藥物,抗腫瘤藥物的腎毒性,抗腫瘤藥物的腎毒性,以預(yù)防為主 監(jiān)測腎功能指標 注意水化、堿化尿液 、使用解救藥 順鉑 甲氨蝶呤 環(huán)磷酰胺 注意藥物間的相互作用,抗腫瘤藥物的腎毒性,免疫抑制劑,部分免疫抑制劑大量或長期使用有腎臟毒性作用，如環(huán)胞素、他克莫司、甲氨蝶呤等

32、。環(huán)孢素A(CsA) 腎毒性是限制其臨床應(yīng)用的主要副作用，10%～40%的服用者出現(xiàn)腎毒性。CsA腎毒性分為急性和慢性兩種，急性腎毒性主要與CsA促進腎小球旁細胞合成腎素，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致腎血管收縮有關(guān)；慢性腎毒性與CsA間接促進TGF-β等多種細胞因子表達，引起腎間質(zhì)纖維化等有關(guān)。,常見導(dǎo)致腎損害的中藥,發(fā)生機制：直接腎毒性，損傷腎小管上皮細胞特別是近端小管；免疫反應(yīng)，以細胞免疫為主，可發(fā)生于不同階段，可引起急性

33、過敏性間質(zhì)性腎炎；造成腎臟缺血，損傷血管內(nèi)皮或造成血管痙攣；導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。,常見導(dǎo)致腎損害的中藥,植物類含生物堿類：雷公藤、草烏、麻黃等； 含蛋白類：巴豆、黑豆等； 含甙類：洋地黃、土牛膝、蘆薈等； 含酸／醇類：馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己等； 含酮、酚、糖、酶類：棉花籽等； 含揮發(fā)油類：土荊芥等。動物類含蛇毒類、斑蝥類、膽酸類。礦

34、物類含砷、汞類(砒霜、紅礬、雄黃、朱砂、輕粉)及含鉛(鉛丹)等。,54,提綱,腎臟易發(fā)生藥物損傷的原因及機制腎功不全患者的藥物代謝動力學(xué)特點腎功不全時藥物劑量的調(diào)整方法常見的導(dǎo)致腎損害的藥物藥物腎毒性的預(yù)防原則,藥物腎毒性的預(yù)防原則,(1)一些腎毒性大的藥物應(yīng)避免全身用藥，如順鉑在治療腫瘤時可以采取腹腔內(nèi)用藥，減少用藥總量。(2)抗感染治療時，監(jiān)測氨基糖苷類等毒性較大的藥物的血濃度，使其維持在有效的治療濃度范圍內(nèi)。尤其是對年齡

35、較大的患者，應(yīng)在保證療效的前提下，選擇腎毒性較小的抗菌藥物。(3)減少或避免使用能改變腎血流動力學(xué)的藥物，避免危險因素，例如，可選擇低毒或無毒性的藥物；在使用ACEI時從小劑量開始，或采取措施糾正危險因素后應(yīng)用。(4)對易積聚在腎小管上皮細胞的藥物應(yīng)用，應(yīng)采取措施減少腎小管對藥物的重吸收。如使用順鉑或顯影劑時，進行充分水化，減少藥物在腎小管的積聚。,藥物腎毒性的預(yù)防原則,(5)對尿液中藥物濃度高的藥物，也應(yīng)充分水化。例如用氯化鈉注射