警惕每一次出血

1、警惕每一次出血,目錄,血友病治療長期目標每一次出血都有影響預防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預防治療的首選,目錄,血友病治療長期目標每一次出血都有影響預防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預防治療的首選,我們的目標：阻止血友病性關(guān)節(jié)炎帶來的嚴重影響,Luck JV, et al. J Am Acad Orthop Surg. 2004.WFH Guidelines for the Management of Hemophilia

2、. 2005.,關(guān)節(jié)內(nèi)反復出血,蛋白水解酶引起關(guān)節(jié)組織破壞,關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能受損,關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)吸收及軟骨骨化,嚴重的疼痛與痛苦,生活質(zhì)量差 。由于經(jīng)濟及社交的原因?qū)е聼o法獲得良好的教育,,,,,,重在預防,Makris M. Blood Transfus 2012;10:165–8.,更少創(chuàng)傷性出血/ 身體更活躍,抑制物風險減少,疼痛及痛苦消除,生活質(zhì)量改善,腦出血幾率降低,逆轉(zhuǎn)出血表型,預期壽命回歸至正常,防止關(guān)

3、節(jié)損害,更少依賴于醫(yī)療護理,關(guān)節(jié)手術(shù)減少,貢獻社會,更少請假,住院次數(shù)減少,目錄,血友病治療長期目標每一次出血都有影響預防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預防治療的首選,哪怕是一次出血，都可不幸地導致關(guān)節(jié)損害的崩塌,Pergantou et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.,我們不能預測誰會被影響而誰不會,,早期關(guān)節(jié)血腫后即出現(xiàn)滑膜改變,狗膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射血液后48小時內(nèi)軟骨受到負面影響，滑膜組織

4、呈現(xiàn)出軟骨破壞。,Jansen et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(4):433-440.,24小時,對 照,15分鐘,48小時,出血次數(shù)與放射學上的關(guān)節(jié)損害成正比,Fischer K er al, Acta Radiol. 2002 ;43, p 528-53,累計關(guān)節(jié)出血次數(shù),每年關(guān)節(jié)出血次數(shù),歲數(shù)，年,累計關(guān)節(jié)出血次數(shù),Pettersson分數(shù)（最高78）,在平均10年期間，造成的P

5、ettersson分數(shù)上升一個點的出血次數(shù)為13，約每年出血1.3次。,0,2,4,6,8,10,0 5 10 15 20 25 30 35,0,50,100,150,200,250,0 50 100 150 200,0,5,10

6、,15,20,25,30,35,40,骨科及影像學評分與年度關(guān)節(jié)血腫發(fā)生率的相關(guān)性,Adapted from: Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,骨科評分,# 關(guān)節(jié)出血/年,5,5,10,15,20,20例男孩 ，年齡在13-17歲關(guān)節(jié)疾病與AJBR 相關(guān)性良好關(guān)節(jié) 0/0 者ABJR = 0.1 – 1.4,ABR和關(guān)節(jié)疾病與每位患者使用的因子劑量的相關(guān)性是成比例的,S

7、chramm et al. Haemophilia care in Europe: the ESCHQoL study. Haemophilia 2012,總體出血率= 0.19 出血 / 總數(shù),出血次數(shù),骨科關(guān)節(jié)評分,區(qū)域1,區(qū)域2,區(qū)域1,區(qū)域2,區(qū)域3,區(qū)域3,(b) 成人 骨科關(guān)節(jié)評分(OJS),0,5,10,15,15,20,25,35,10,5,0,30,40,,54%,27%,9%,在使用預防治療的嚴重患者中,成人,

8、所有出血,關(guān)節(jié)出血,保持關(guān)節(jié)健康的AJBR是多少？,15 例關(guān)節(jié)完好（關(guān)節(jié)分數(shù)0/0）的兒童 AJBR為0.1 (0-6),,,Nilsson IM et al. J of Internal Medicine 1992; 232:25-32,,Aledort et al. J. Intern. Med. 1994: 236(4):391-399.,,在為期6年的研究中保持關(guān)節(jié)評分為0的嚴重血友病A患者平均每年發(fā)生1.8次關(guān)節(jié)出血,Nil

9、sson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,,AJBR: 存在顯著個體差異關(guān)節(jié)評分為0/0的患兒其AJBR 為 0.1-1.4,20例接受預防治療的男孩年齡在13-17歲之間,,,,,,即便是中等的AJBR數(shù)值，也無法保障關(guān)節(jié)的健康,,Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-760.,,,平均AJBR為3.7的患者中僅54% 評分完好 隊列研

10、究報道100%AJBR為0.2 的患者保持原始關(guān)節(jié) 不變(Pettersson評分= 0),中等劑量與高劑量對比，或 血友病A預防治療,,臨床可識別的出血,亞臨床出血,亞臨床出血：是否存在？,零出血與關(guān)節(jié)損害：,Adapted from Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544; Valentino L. J Thrombosis Haemostatis, 2010,

11、8:1895-1902,MRI 分數(shù),出血事件數(shù)量,3,8,13,18,23,28,-2,0,2,4,6,8,10,12,新英格蘭醫(yī)學雜志：預防療法與間斷療法在預防嚴重血友病男童患者關(guān)節(jié)疾病中的對比,每次出血都很重要，應(yīng)盡量避免出血同一關(guān)節(jié)多次出血導致關(guān)節(jié)損傷，0次關(guān)節(jié)出血達到最佳關(guān)節(jié)健康1,Fischer K, et al. Haemophilia 2002;8:753–760.,

12、那些報告ABR為3-4次或更多次數(shù)的嚴重血友病A的患者結(jié)局更差,與ABR為0相比，ABR為3-4次甚至更多次數(shù)的患者有著顯著更差的評分，其他方面的健康評分結(jié)局也能得到類似的結(jié)果（ p<0.05 ）:PedsQL 總結(jié)分數(shù)（身體的、社會心理、學校）EQ-5D 慢性疼痛 靶關(guān)節(jié)的數(shù)量缺課天數(shù),Valentino. ISTH 2013 Poster PB 3.38-2.,19,目錄,血友病治療長期目標每一次出血都有影響預防

13、治療至關(guān)重要百因止，血友病A預防治療的首選,預防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷,預防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是以維持正常骨骼肌肉功能為目標的治療。(第2級)預防治療并不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但降低出血頻率，可能會減緩關(guān)節(jié)病變的進展并提高生活質(zhì)量。,2012年WFH血友病管理指南,,2013 WFH 血友病管理指南,1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gring

14、eri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011,兩項隨機對照研究證實了預防治療減少出血和關(guān)節(jié)損害的益處,*P<0.001,,,Leonard Valentino – PK driven prophylaxisJTH 2012; 10(3): 359-67,預防治療防止已有關(guān)節(jié)損害的病人出血,目錄,血友病治療長期目標每一次出血都有影響預防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預防治

15、療的首選,接受預防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次,此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg

16、，每72±6小時注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止標準預防治療，追求0出血,在12個月的百因止次級預防治療期間，40.6%的受試者未發(fā)生出血,此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲。

17、基線八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止標準預防治療，追求0出血

18、,此項前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病患兒的藥代動力學、療效及安全性53例先前接受過治療的嚴重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平≤2%)，入組前年齡均<6歲患兒先前有≥50天的八因子暴露日,與按需治療相比，接受預防治療的患者年關(guān)節(jié)出血次數(shù)從14.2次降至0次,Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319

19、-1326.,百因止標準預防治療，追求0出血,百因止標準預防治療，追求0出血,Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,12年Advate預防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標準

20、預防方案30名，藥代動力學調(diào)整預防方案23名，調(diào)查1年。,各組患者關(guān)節(jié)總出血次數(shù)，其中按需治療為6個月內(nèi)，其他2組為12個月內(nèi)，AJBR為人均,預防治療降低關(guān)節(jié)出血次數(shù),N=53,N=30,N=23,百因止標準預防治療，追求0出血,12年Advate預防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標準預防方案30名，藥代動力學調(diào)整預防方案23名，調(diào)查1年。,各組患者，人均2次

21、出血間隔中位時間,不同治療方案的關(guān)節(jié)出血發(fā)作的間隔的中位時間（天）,Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,*,*,*P<0.0001,*,*,與按需治療相比，預防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害,一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨

22、立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴重度。,Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study

23、). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011,百因止預防治療，顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害,*P<0.05,*,與按需治療相比，百因止預防治療12個月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健康相關(guān)生活質(zhì)量,此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為

24、期12個月的標準預防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)每次治療階段完成后患者(≥14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評分。平均改變≥3點即被認為有臨床意義軀體健康評分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇,Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A

25、et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止預防治療，顯著改善生活質(zhì)量,有意義的臨床閾值,95%可信區(qū)間0.32-6.79P=0.0002,95%可信區(qū)間1.63-6.62P=0.0007,美國國家血友病基金會“重組八因子導致的人類病毒感染風險毫無疑問遠遠低于血漿來源的八因子——（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品。”英國血友病中心醫(yī)生組織“重組八因子是甲型血友

26、病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動物。這與病毒滅活過程一起將大大減少接觸感染源的風險。“,Grillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the

27、treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.,百因止，第三代重組因子，安全0感染,百因止，不含任何血漿成份的全長鏈第三

28、代重組八因子，使感染風險降至“0”,百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低,*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日≥150天b 部分患者參加的研究數(shù)超過1個c 患者FVIII暴露日≥50天d 一例未經(jīng)確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失,Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert

29、 Opin Biol Ther 2009;9:273-283. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止，抑制物發(fā)生率低,Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:2180–2192,此項回顧性

30、薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產(chǎn)生率的差別進行了比較， 研究包括29項臨床研究的3012例經(jīng)治患者,全長鏈重組因子Ⅷ抑制物發(fā)生風險更低,百因止，抑制物發(fā)生率低,全長鏈 rFVIII,BDD rFVIII,百因止，長期預防治療費用更低,從短期來看：預防治療所需的成本比按需治療高得多但從長期來看：預防治療所需的成本可能與按需治療相同，甚至更低

31、接受預防治療的患者在兒童時期消耗的凝血因子量非常大，但成年后會降低如采用按需治療，因子消耗量會隨年齡而增加按需治療可能需要患者反復入院接受治療采用按需治療時，由于患者的關(guān)節(jié)損傷長期累積，可能需要進行關(guān)節(jié)置換等手術(shù),百因止，長期預防治療費用更低,設(shè)HA患者平均體重40kg每次輕度出血進行足量按需治療，年均輕度出血37.2次每年所需的凝血因子量=(15~20)U/kg×40 kg×2次/d ×(3~4

32、)d×37.2次=133,920~238,080U采用標準低劑量預防治療每年所需凝血因子量=(10~20)U/(kg.次)×40kg×(2~3)次/周×54周=43,200~129,600U,曲艷吉,等. 中國循證醫(yī)學雜志 2013;13(2):182-189.,,總結(jié),血友病治療的長期目標是要阻止血友病性關(guān)節(jié)炎帶來的嚴重影響每次出血都有影響，應(yīng)盡量避免出血以零出血為目標的預防治療可最小