調(diào)脂治療常見(jiàn)問(wèn)題解答與建議

1、——調(diào)脂治療常見(jiàn)問(wèn)題解答與建議,中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院 曾群英教授,1.什么樣的病人應(yīng)接受降膽固醇 治療？,原發(fā)性和繼發(fā)性高膽固醇血癥冠心病和冠心病等危癥,調(diào)/降脂益處,降低心腦血管事件,死亡率（30-40%）CDH，穩(wěn)定性冠心病，PCI/CABG術(shù)后再建，一級(jí)，二級(jí)預(yù)防抗炎，改善血管內(nèi)皮功能左心室功能，心力衰竭抗AS預(yù)防血栓形成代謝綜合癥,合理降脂，據(jù)不同人群進(jìn)行達(dá)標(biāo),1、冠心病高?；颊邞?yīng)強(qiáng)化降脂 2004

2、，ATPIII（美國(guó)成年人膽固醇教育計(jì)劃）組更新報(bào)告（建議ATPIII（2））極高?；颊摺延忻鞔_CHD同時(shí)并有：1）多種主要危險(xiǎn)因素（尤其是DM）2）嚴(yán)重并且未能良好控制危險(xiǎn)因素（如吸煙）3）代謝綜合癥（TG HDL ）4）ACS,,,發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者等同,動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動(dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈病)糖尿病存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年內(nèi)患冠心病的危

3、險(xiǎn)性＞20%,冠心病等危癥,Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.,糖尿病是冠心病等危癥,芬蘭人群7年隨訪期MI發(fā)生情況,中國(guó)心臟研究（China Heart surrey) I,單位 7城市52家醫(yī)院時(shí)間：2005年06月01—2005年09月31日對(duì)象：符合冠心病住院患者連續(xù)入選，有效病例—3513例結(jié)果：過(guò)去確診糖尿病1153例 入院后

4、兩次空腹血糖符合DW 97例 兩者共1250例,中國(guó)心臟研究（China Heart surrey) II,OGTT2263例：DM 609例，血糖調(diào)節(jié)異常888例 住院CAS中DM病人患病率52.9% 糖調(diào)節(jié)受損 24.0% 兩者共 76.9%其中: 706例合并DM病人入院以來(lái)就

5、從未被診斷占38.0% 糖調(diào)節(jié)異常幾乎全漏診,共>57.3%被漏診,吸煙的危害：2006年中國(guó)“吸煙與健康”報(bào)告I,WHO估計(jì)： 全球煙民 11億 發(fā)展中國(guó)家 8億 中國(guó)占世界吸煙人群1/3，計(jì)3.5億與吸煙有關(guān)死亡 世界：500萬(wàn)人／年 中國(guó)：120萬(wàn)人/年 估計(jì)到2030年全世界因吸煙死亡人數(shù)達(dá)1500萬(wàn)/年,吸煙的危害：2006年中國(guó)“吸煙與健康”報(bào)告I

6、I,中國(guó)吸煙特點(diǎn)： 1）2006年全國(guó)吸煙總?cè)藬?shù)最多，達(dá)3.5億 2) 每年增長(zhǎng)人數(shù)最多,達(dá)500萬(wàn)　3）吸煙低齡化，15-24歲吸煙率上升　4）男性吸煙狀況，高學(xué)歷比例高，醫(yī)生和教師吸煙率達(dá)45%以上，中國(guó)男醫(yī)生是世界男醫(yī)生吸煙率最高的國(guó)家之一,ATPIII建議:降低LDL膽固醇為首要目標(biāo),,LDL-C< 100mg/dL (2.6mmol/L),冠心病和冠心病等危癥采取一致性的降膽固醇策略,JAMA

7、2001;285:2486-2497,2.什么時(shí)候開(kāi)始降膽固醇治療？即開(kāi)始調(diào)脂治療的膽固醇水平？,根據(jù)冠心病的防治目的 根據(jù)患者伴有的危險(xiǎn)因素的多寡,一級(jí)預(yù)防,,,,二級(jí)預(yù)防,3.降低膽固醇是否會(huì)使非心血管 的死亡率增加（如癌癥、車禍、 自殺）？,他汀類臨床試驗(yàn)結(jié)果的回答是： 不！,癌癥患者膽固醇水平低 攝入減少 消耗增加 神經(jīng)元細(xì)胞可自身合成所需的膽固醇,4.降低

8、膽固醇是否會(huì)增加出血性腦 卒中的發(fā)生？,血膽固醇與缺血性腦卒中相關(guān)大規(guī)模他汀類臨床試驗(yàn)證實(shí)：降膽固醇治療減少缺血性腦卒中發(fā)生,而不增加腦出血（如4S、HPS）SPARCL研究將表明：強(qiáng)化降脂對(duì)非冠心病患者卒中的作用,膽固醇和腦卒中危險(xiǎn),Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910.,隊(duì)列研究: LDL-C水平與主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,心臟保護(hù)研究（HPS）辛伐他汀40mg/d

9、可顯著降低心血管事件達(dá)24%,*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手術(shù)，及腦卒中Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,,腦卒中類別所有腦卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件*,,降低25% p<0.0001降低24% p<0.0001,,危險(xiǎn)性比值和95%可信區(qū)間

10、,辛伐他汀安慰劑更好更好,,,,5.飲食控制和運(yùn)動(dòng)能降膽固醇嗎？,飲食控制和運(yùn)動(dòng)是心血管疾病防治的基礎(chǔ) 飲食控制主要控制飽和脂肪酸和膽固醇 的攝入 飲食控制試驗(yàn)結(jié)果顯示飲食控制降膽固 醇的幅度為7-10%，最大為15% 運(yùn)動(dòng)也能降膽固醇,脂肪肝是由不同病因引起，但其病理改變的本質(zhì)是脂肪酸在細(xì)胞的胞漿中沉積，一般而言，高甘油三酯血癥是其常見(jiàn)原因。因此他汀類藥物無(wú)效,6.他汀對(duì)脂肪肝有治療作用嗎？,控制飲食小

11、劑量貝特類或煙酸類藥物降低血甘油三酯注意監(jiān)測(cè)肝功能。,如脂肪肝合并高甘油三酯血癥，可考慮的治療方案是：,7.慢性肝病或代償性肝硬化是他汀的禁忌癥嗎？,不是研究顯示無(wú)論是慢性肝病還是代償期的肝硬化，用或不用他汀肝酶升高發(fā)生率類似一些研究顯示，在兒童A型肝硬化患者，他汀的藥代動(dòng)力學(xué)未改變,Cohen et al, Am J Cardiology, 2006; 97 (S1): 77C-81C.,8.膽固醇降低后，還需要服他汀 嗎

12、？能否減量？,二級(jí)預(yù)防應(yīng)使用他汀類藥物，使LDL-C ＜100mg/dl，并維持原劑量長(zhǎng)期服用；一級(jí)預(yù)防中若含有多重危險(xiǎn)因素，使LDL-C＜70mg/dl,并維持原劑量長(zhǎng)期服用他汀類藥物；若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)一般不減量或停藥,9.開(kāi)始服用他汀后，要注意什么？,注意療效； 注意副作用： - 病人主訴，如肌肉酸痛等 注意檢測(cè)肝功能、CK,10.接受他汀治療患者膽固醇和安全性指標(biāo)需要多長(zhǎng)時(shí)間檢查一次？,首次服用6-8周檢測(cè)

13、一次其后每2-3個(gè)月檢查一次若降至并保持在理想水平，每半年至一 年檢查一次,11.他汀類藥物長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)不會(huì)對(duì) 肝、腎功能有不好的影響？,一般不會(huì)對(duì)肝腎功能有明顯的不良的影響， 若有不良影響則多發(fā)生在用藥后1-3個(gè)月 他汀類藥引起轉(zhuǎn)氨酶升高多為一過(guò)性，持續(xù) 性升高的不超過(guò)1.2%，導(dǎo)致停藥的約為0.7% 若有不良影響多與合并用藥有關(guān)，如合并應(yīng) 用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等,12.服用他汀類藥物后，肝

14、酶升高 怎么辦？,若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，可考慮加用保肝藥物治療。 若升高小于正常上限3倍，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，在1周（?3天）復(fù)查。如持續(xù)升高應(yīng)立即停藥,13. 停藥后肝酶恢復(fù)正常是否可以再服他??？,可以 建議從小劑量開(kāi)始，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。,14.亞洲人是否對(duì)他汀類藥物更敏 感？小劑量他汀治療是否足夠？,—— 否,GOALLS 研究 和 STATT研究,*美國(guó)：£2.6mmol/L(100

15、mg/dl) 歐洲： £3.0mmol/L(115mg/dl) Chung N et al. Clin Ther 2001;23:858-870Garmendia F et al. Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.,GOALLS＆STATT　試驗(yàn)設(shè)計(jì),*根據(jù)LDL-C水平調(diào)整劑量，目標(biāo)值為L(zhǎng)DC-£100mg/dl,STATT&GOALLS,LDL-C達(dá)到NC

16、EP和歐洲標(biāo)準(zhǔn)的%,,,,第14周時(shí)相似的平均劑量使絕大多數(shù)亞洲和非亞洲人達(dá)到LDL-C治療目標(biāo),亞洲和非亞洲患者對(duì)辛伐他汀 20-80mg均有良好的耐受性,* 10 病人CK升高， 8 個(gè)ALT升高，但無(wú)CK >5 倍正常上限或 ALT >3 倍.# STATT 中3個(gè)退出研究中的1個(gè)由于嚴(yán)重的臨床副反應(yīng)伴嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室異常而退出+ 病人舒降之治療36天后為高甘油三脂血癥,1 (1)+,,1 (1) #,因嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)室檢查

17、異常退出研究,0 (0),,0 (0),嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室檢查異常,7 (4),,18 (14)*,與藥物相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常,15 (8),,21 (16),實(shí)驗(yàn)室檢查異常,n (%),,n (%),,GOALLSNon-Asian(N = 183),,STATTAll Asian (N = 133),,,,,,,,,,,,,,15. ACS患者，LDL-C小于100mg/dl 是否應(yīng)用他汀類藥物？,為時(shí)兩年的PROVE

18、IT臨床試驗(yàn)表明，與降低 常規(guī)劑量（普伐他汀40mg/日）治療比較，應(yīng)用阿托伐他汀 80mg強(qiáng)化降脂治療，可進(jìn)一步顯著降低ACS病人心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。 新近發(fā)表的PROVE IT亞組分析顯示，治療后LDL-C更低的患者，心血管事件降低更多A to Z研究中辛伐他汀80mg/d(強(qiáng)化治療組)在4-24個(gè)月顯示比辛伐他汀20mg/d(常規(guī)治療組)在降低心血管事件方面有顯著益處，這恰恰與2006年JAMA雜志中ACS Meta分析公

19、布的結(jié)果相一致。,根據(jù)2004年ATP III 的新建議， 冠心病和冠 心病等危癥的高危病人其血LDL-C水平＜ 100mg/dl時(shí)，應(yīng)用他汀類藥物降低血膽固醇 仍可從中獲益 對(duì)于ACS該類極高危患者，ATP III新建議： 可選擇降脂目標(biāo)為L(zhǎng)DL-C＜70mg/dl；中高危 患者應(yīng)使治療強(qiáng)度可使LDL下降30—40%,,相當(dāng)于辛伐他汀40mg可達(dá)到使LDL-C下降達(dá)40%，TC下降30%的目標(biāo),,Cir

20、culation, 2000;101:57,16.是否可以聯(lián)合用藥進(jìn)行調(diào)脂 治療？,研究表明，他汀類藥物可與其它調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用，例如與依折麥布、膽酸螯合劑、魚(yú)油、煙酸及貝特類藥物等；,,,挽救生命：50~60/1000例,,肌?。?/1000例橫紋肌溶解癥：1/1000000處方,他汀類治療的益處和安全性,他汀類的安全性,大多數(shù)他汀均被認(rèn)為良好耐受在人工合成的他汀類中，卻缺乏有關(guān)大量患病者使用的長(zhǎng)期安全性證據(jù) 氟伐他

21、汀，西立伐他汀，阿托伐他汀發(fā)酵而成的他汀已被證實(shí)其長(zhǎng)期安全性 辛伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀,* 這里并不代表所有的停藥患者數(shù) - 只代表因血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高于正常值3倍以上而停藥患者數(shù)** P=0.002*** 目前尚未評(píng)估P值,**,阿托伐他汀組明顯有更多肝功能升高患者,5. Crouse JR. Presented at the Am Coll Cardiol (49th Session); March 14,

22、 2000; Anaheim, CA, USA.,n=392,n=384,***,n=202,n=162,n=190,n=222,***,舒降之(辛伐他汀)和阿托伐他汀的對(duì)比研究 因持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶高于3倍正常上限而終止研究5,6*,停藥患者數(shù),ACC/AHA/NHLBI 關(guān)于他汀類藥物安全性臨床建議,預(yù)防他汀相關(guān)肌病發(fā)生，需注意以下因素1）高齡 尤其>80歲患者2）體型瘦小，虛弱3）多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全

23、，尤其以糖尿病引致者4）合用多種藥物或飲食，如吉非羅齊，煙酸，維拉帕米，環(huán)孢霉素，吡咯抗真菌藥，紅霉素，克拉霉素，HIV蛋白霉抑制劑，抗抑郁藥，胺碘酮，大量西柚汗，酗酒等５）圍術(shù)期,聯(lián)合用藥的益處,對(duì)降低LDL-C有疊加作用（如他汀類+依折麥布+煙酸或BAS等合用）；對(duì)極高甘油三酯血癥患者可聯(lián)合應(yīng)用煙酸和魚(yú)油，同樣可獲得疊加效應(yīng)；對(duì)于混合性血脂異常（低HDL，高TG，小而密LDL-C）患者，聯(lián)合應(yīng)用他汀類或BAS+煙酸或貝特類藥

24、物可獲得互補(bǔ)效應(yīng)；可減少用藥劑量，從而減少了藥物的副作用。,聯(lián)合用藥也有一些缺點(diǎn)，例如增加了藥物的副作用（橫紋肌溶解等）、產(chǎn)生藥物的交互作用、增加了用藥成本、缺乏遠(yuǎn)期療效觀察。,聯(lián)合用藥時(shí)的注意事項(xiàng),兩種藥物的起始劑量要小，服用時(shí)間錯(cuò)開(kāi)，常隨訪、定期檢測(cè)肝功能和CK,必要時(shí)加用保肝藥物,聯(lián)合用藥新途徑 他汀+依折麥布,依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而

25、增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。,依折麥布與任何他汀聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用他汀多降低 19％ 至 23％ 的 LDL-C,,他汀,,他汀+依折麥布,Davidson, JACC 2002;40:2125Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15Melani, EHJ 2003;24:717-728Kerzner, AJC