支氣管哮喘邵逸夫醫(yī)院洪武軍

1、,,,貝多芬1770-1827,由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納,,一 代 歌 后 鄧 麗 君,,,支氣管哮喘 一個(gè)全球性的嚴(yán)重健康問題,全球哮喘患病率差異大：新西蘭:11%歐洲 : 13.5%太平洋島嶼：65%中國:1%-4%*,,普遍規(guī)律：城市高于農(nóng)村*兒童多于成人*中國估計(jì)有哮喘患者約1500萬#全球保守估計(jì)至少有哮喘患者1億以上,定義,支氣管哮喘(bronchi

2、al asthma，簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。,,這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。,,全球哮喘防治創(chuàng)議(global initiative for asthma，GINA)。GINA目前已成

3、為防治哮喘的重要指南。,哮喘的病因及激發(fā)因素,1.遺傳因素 多基因遺傳2.吸入變應(yīng)原 花粉 、塵螨 、 真菌 、皮毛 3.呼吸道感染 4.有害氣體 油漆 5.職業(yè)性因素 化工 6.飲食因素 魚、蝦、蟹、蛋、

4、 牛奶,,7.藥物因素 阿司匹林 8.空氣因素 二氧化硫 9.冷空氣 10.運(yùn)動(dòng)過度 11.氣候改變 12.精神因素 憂郁 、生氣、恐慌13.內(nèi)分泌因素 月經(jīng) 、妊娠,二、發(fā)病機(jī)制,(一)免疫學(xué)機(jī)制 (二)氣道炎癥 氣道慢性炎癥被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)(三)氣道高反應(yīng)性 (AHR) airway hyperresponsiveness

5、(四)神經(jīng)機(jī)制,,（一）免疫與變態(tài)反應(yīng)抗原--激活T細(xì)胞，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13)激活B淋巴細(xì)胞 ----IgE-----多種細(xì)胞產(chǎn)生介質(zhì) ---氣道收縮 、炎癥 Immediate asthmatic response,,(二）氣道炎癥 肥大細(xì)胞 、嗜酸性粒細(xì)胞 、T淋巴細(xì)胞 ,50多種炎癥介質(zhì) 、 20多種細(xì)胞因子。 相互作用構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò) ，使氣道反應(yīng)性增高 、氣道收縮 、粘液分泌增加

6、 、血管滲出增多 。 Late asthmatic response,,如組胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(ECF—A)、中性粒細(xì)胞趨化因子(NCF—A)、血栓素(TX)、內(nèi)皮素—1及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、轉(zhuǎn)移生長因子ß(TGF- ß）、粘附分子(AMs),,,,,,,,,,,,,嗜酸性細(xì)胞,抗原,圖：新型平喘藥研制途徑,? 炎癥介質(zhì)拮抗劑

7、? 炎癥介質(zhì)合成抑制劑 ? 神經(jīng)源性炎癥抑制劑 ? IgE合成抑制劑 ? 細(xì)胞因子抑制劑 ? 粘附因子阻斷劑 ? 鉀通道開放劑 ? 磷酸二酯酶同功酶抑制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,,?,??,

8、?,??,?,,,,,,,,,,,,,,,感覺神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng),上皮脫落上皮下纖維化,平滑肌,粘液栓,血管擴(kuò)張新血管形成,血漿滲漏,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,（三）氣道高反應(yīng)性 (AHR),是指在吸入少量刺激物或變應(yīng)原后 ，正常人的氣道并不發(fā)生收縮反應(yīng)或僅發(fā)生微弱的反應(yīng) ，而某些病人的氣道則發(fā)生異常性的過度收縮反應(yīng) ，引起氣道的管腔狹窄和氣道阻力的明顯增加 ，這就是氣道高反應(yīng)性 。,神經(jīng)機(jī)制,ß2腎

9、上腺素受體功能低下 膽堿能神經(jīng)功能亢進(jìn) 非腎上腺素能非膽堿能 (NANC)神經(jīng)失調(diào),,,哮喘的本質(zhì)--氣道炎癥+平滑肌痙攣,,,,,,,,,,,,,,,,,,平滑肌,上皮,肺泡隔,,健康人的氣道,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,Barnes PJ,,,平滑肌痙攣,病理,支氣管壁增厚、粘膜腫脹充血，纖毛上皮細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞增殖及支氣管分泌物增加。氣道上皮下有肥大細(xì)胞

10、、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤。,,支氣管平滑肌肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化、基底膜增厚等，導(dǎo)致氣道重構(gòu),臨床表現(xiàn),一、癥狀 為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難或發(fā)作性胸悶和咳嗽。哮喘癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)作，經(jīng)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，用支氣管舒張藥或自行緩解。,,有時(shí)咳嗽可為唯一的癥狀(咳嗽變異型哮喘)。在夜間及凌晨發(fā)作和加重常是哮喘的特征之一。有些表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶、咳嗽和呼吸困難。(運(yùn)動(dòng)性哮喘)。

11、,二、體征,有廣泛的哮鳴音，呼氣音延長;非常嚴(yán)重哮喘發(fā)作，哮鳴音可不出現(xiàn)，稱為寂靜胸(silent chest)。 心率增快、奇脈、胸腹反常運(yùn)動(dòng)和發(fā)紺。非發(fā)作期體檢可無異常。,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,(一)痰液檢查 較多嗜酸性粒細(xì)胞。 (二)呼吸功能檢查 l.通氣功能檢測：在哮喘發(fā)作時(shí)呈阻塞性通氣功能障礙，,,2．支氣管激發(fā)試驗(yàn)，激發(fā)劑為乙酰甲膽堿、組胺, 如FEV1下降>20％，可診斷為激發(fā)試驗(yàn)陽性

12、。3．支氣管舒張?jiān)囼?yàn) 沙丁胺醇等， 如FEVl較用藥前增加>15％，且其絕對(duì)值增加>200ml，可診斷為舒張?jiān)囼?yàn)陽性。,,4．PEF及其變異率測定 若晝夜(或凌晨與下午)PEF變異率≥20％，,,(三)動(dòng)脈血?dú)夥治鰢?yán)重發(fā)作時(shí)可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表現(xiàn)呼吸性堿中毒。如重癥哮喘，病情進(jìn)一步發(fā)展，氣道阻塞嚴(yán)重，缺氧加重并出現(xiàn)C02潴留，PaCO2上升，表現(xiàn)呼吸性酸中毒。,,(四)胸部X線檢

13、查 在哮喘發(fā)作早期可見兩肺透亮度增加, 呈過度充氣狀態(tài)；要注意氣胸或縱隔氣腫等并發(fā)癥的存在。,,(五)特異性變應(yīng)原的檢測 1.體外檢測 可檢測患者的特異性IgE,,2.在體試驗(yàn) ①皮膚變應(yīng)原測試：用于指導(dǎo)避免變應(yīng)原接觸和脫敏治療②吸入變應(yīng)原測試：該檢驗(yàn)有一定的危險(xiǎn)性，在體試驗(yàn)應(yīng)盡量防止發(fā)生過敏反應(yīng)。,診斷,一、診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣，物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸

14、道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。 2．發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。 3、上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。,,4．除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。 5．臨床表現(xiàn)不典型者(如無明顯喘息或體征)至少應(yīng)有下列三項(xiàng)中的一項(xiàng)：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③晝夜PEF變異率≥20％。 符合l～4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。,支氣管哮喘的分期及病情嚴(yán)重程度分級(jí),

15、1．急性發(fā)作期 是指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)所致。 2．慢性持續(xù)期 在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)仍有不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、咳嗽、胸悶等）,,3．緩解期 系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上,哮喘急發(fā)期：嚴(yán)重程度分級(jí),輕度中度重度危重度（頻臨呼吸停止）,(GINA 2002),哮喘急性發(fā)作分度的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1),

16、,,哮喘急性發(fā)作分度的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2),Classification of Asthma Severity by Clinical Features Before TreatmentIntermittentSymptoms less than once a weekBrief exacerbationsNocturnal symptoms not more than twice a month

17、? FEV1 or PEF ≥ 80% predicted? PEF or FEV1 variability < 20%Mild PersistentSymptoms more than once a week but less than once a dayExacerbations may affect activity and sleepNocturnal symptoms more than twice a mo

18、nth? FEV1 or PEF ≥ 80% predicted? PEF or FEV1 variability < 20 – 30%,Moderate PersistentSymptoms dailyExacerbations may affect activity and sleepNocturnal symptoms more than once a weekDaily use of inhaled short

19、-acting 2-agonist? FEV1 or PEF 60-80% predicted? PEF or FEV1 variability > 30%Severe PersistentSymptoms dailyFrequent exacerbationsFrequent nocturnal asthma symptomsLimitation of physical activities? FEV1 or P

20、EF ≤ 60% predicted? PEF or FEV1 variability > 30%,哮喘慢性持續(xù)期的嚴(yán)重度分級(jí),第1級(jí)：間歇發(fā)作 出現(xiàn)癥狀小于每周1次；短暫加重；夜間癥狀每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80%預(yù)計(jì)值，PEF/FEV1變異率小于20%第2級(jí)：輕度持續(xù)癥狀大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影響運(yùn)動(dòng)和睡眠，夜間癥狀大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%預(yù)計(jì)值，PEF/

21、 FEV1變異率20-30%,,第3級(jí)：中度持續(xù)每日有癥狀；加重影響活動(dòng)/睡眠；夜間癥狀大于每周1次;PEF或FEV1為預(yù)計(jì)值的60-80%，PEF/ FEV1變異率>30%第4級(jí)：重度持續(xù)每日有癥狀；頻繁加重；夜間癥狀頻繁；體力活動(dòng)受限,PEF或FEV1 ?預(yù)計(jì)值的60%，PEF/ FEV1變異率>30%,鑒別診斷,一、心源性哮喘 常見于左心衰竭二、喘息型慢性支氣管炎 實(shí)際上為慢性支氣管炎合并哮喘三、支

22、氣管肺癌四、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤 見于熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、單純性肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、外源性變應(yīng)性肺泡炎等。,,并發(fā)癥 :氣胸、縱隔氣腫、肺不張；慢性支氣管炎、肺氣腫和肺源性心臟??；,哮喘治療中的問題,長期反復(fù)發(fā)作病情逐漸加重常需要急診或住院肺功能逐漸下降藥物的不良反應(yīng),,哮喘控制的定義,最少的(理想，無)哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發(fā)作(加重)無急診就醫(yī)最少(或無)需用 ?2激動(dòng)

23、劑無活動(dòng)受限，包括運(yùn)動(dòng)PEF變異率<20%(接近)正常PEF 最少的(或無)藥物副作用,Global Initiative for Asthma 2002,治療,一、脫離變應(yīng)原二、藥物治療 治療哮喘藥物主要分為兩類： (一)緩解哮喘發(fā)作 此類藥的主要作用為舒張支氣管，故也稱支氣管舒張藥。,,1． ?2 腎上腺素受體激動(dòng)劑(簡稱： ?2受體激動(dòng)劑) ?2受體激動(dòng)劑主要通過作用于呼吸道的?2受體，激

24、活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷(cAMP)含量增加，游離Ca2+減少，從而松弛支氣管平滑肌，是控制哮喘急性發(fā)作癥狀的首選藥物。,交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素,去甲腎上腺素激活?-腎上腺素能受體,腺苷酸環(huán)化酶釋放,,,增加了cAMP含量,抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,松弛支氣管平滑肌,增強(qiáng)粘液的清除功能,,,,,,,抑制炎癥,,,2. ?2激動(dòng)劑的作用機(jī)理,,,,,,,,,,,,,常用的短效?2 受體激動(dòng)劑有沙丁胺醇(salbutamol)、特

25、布他林(terbutaline),作用時(shí)間約為4-6小時(shí)。長效?2受體激動(dòng)劑有福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeferol)及丙卡特羅(procaterol)，作用時(shí)間為10～12小時(shí)。,,用藥方法可采用吸入，包括定量氣霧劑(MDl)吸入、干粉吸入、持續(xù)霧化吸入等，也可采用口服或靜脈注射。首選吸入法，不良反應(yīng)：心悸、骨骼肌震顫等,,2．抗膽堿藥 吸入抗膽堿藥(異丙托溴胺，ipratrop

26、ine bromide）為膽堿能（M受體)拮抗劑，可以阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性而起舒張支氣管作用，并有減少痰液分泌的作用，,,3．茶堿類 茶堿類抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度，松弛支氣管平滑肌， 口服給藥：包括氨茶堿和控(緩)釋茶堿，其安全有效濃度為6-15ug／m1,,靜脈注射氨茶堿首次劑量為4-6mg/kg注射速度不超過0.25mg／(kg·min)，靜脈滴注維持量

27、為0.6—0.8mg／(kg·h)日注射量一般不超過1.0g。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、心律失常、血壓下降及多尿，偶可興奮呼吸中樞，嚴(yán)重者可引起抽搐乃至死亡。,,(二)控制哮喘發(fā)作 此類藥物主要治療哮喘的氣道炎癥，亦稱抗炎藥1．糖皮質(zhì)激素 當(dāng)前控制哮喘發(fā)作最有效的藥物。主要作用機(jī)制是抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化；抑制細(xì)胞因子的生成；抑制炎癥介質(zhì)的釋放；增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞?2受體的反應(yīng)性。,,常用吸人藥物有

28、 倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、口服劑：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍。 靜脈用藥：氫化可的松，甲潑尼龍,,2．白三烯（LT）調(diào)節(jié)劑 通過調(diào)節(jié)LT的生物活性而發(fā)揮抗炎作用。同時(shí)也具有舒張支氣管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受體拮抗劑，如扎魯司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟魯司特(montelukast)10mg

29、、每天1次。,,3．色苷酸鈉及尼多酸鈉 是非糖皮質(zhì)激素抗炎藥物。可部分抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞釋收介質(zhì)，對(duì)其他炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)亦有選擇性抑制作用。4．其他藥物 酮替酚(ketotifen)和新一代組胺Hl受體拮抗劑阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定,三、急性發(fā)作期的治療,1.輕度 每日定時(shí)吸人糖皮質(zhì)激素(200～500ug BDP)。出現(xiàn)癥狀時(shí)吸入短效?2受體激動(dòng)劑，可間斷吸人。效果不佳時(shí)可加用口服?2受體激動(dòng)劑控釋

30、片或小量茶堿控釋片(200mg／d)或加用抗膽堿藥如異丙托溴胺氣霧劑吸入。,,2．中度 吸人劑量一般為每日500-1000 ug BDP；規(guī)則吸入?2受體激動(dòng)劑或聯(lián)合抗膽堿藥吸入或口服長效?2受體激動(dòng)劑。亦可加用口服LT拮抗劑，若不能緩解，可持續(xù)霧化吸人?2受體激動(dòng)劑(或聯(lián)合用抗膽堿藥吸入)，或口服糖皮質(zhì)激素(<60mg／d)。必要時(shí)可用氨茶堿靜脈注射。,,3．重度至危重度 持續(xù)霧化吸人?2受體激動(dòng)劑

31、，或合并抗膽堿藥；或靜脈滴注氨茶堿或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗劑。靜脈滴注糖皮質(zhì)激素如琥珀酸氫化可的松或甲潑尼松或地塞米松(劑量見前)。待病情得到控制和緩解后(一般3～5天)，改為口服給藥。,,注意維持水、電解質(zhì)平衡，糾正酸堿失衡，當(dāng)pH值<7．20，且合并代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)堿；給予氧療，如病情惡化缺氧不能糾正時(shí)，進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣。,嚴(yán)重度Step1間歇發(fā)作,每日控制用藥無需用藥,其他選擇方案,哮喘長期控制治療方

32、案(成人) GINA 2002年,嚴(yán)重度Step2輕度持續(xù),每日控制用藥吸入激素(200-500?gBDP或等劑量,其他選擇方案緩釋茶堿，或色甘酸鈉，或白三烯調(diào)節(jié)劑,哮喘長期控制治療方案(成人) GINA 2002年,嚴(yán)重度

33、Step3中度持續(xù),每日控制用藥吸入激素(200-1000?g BDP或等劑量)加上長效吸入型?2受體激動(dòng)劑,其他選擇方案吸入激素(500-1000?g BDP或等劑量)加上緩釋茶堿或吸入激素(500-1000?g BDP或等劑量)加上口服長效?2受體激動(dòng)劑或吸入高劑量激素(>1000?g BDP或等劑量)或吸入激素(500-1000?g BDP或等劑量)加上白三烯調(diào)節(jié)劑,哮喘長期控制治療方案(成人)

34、 GINA 2002年,嚴(yán)重度Step4重度持續(xù),每日控制用藥吸入激素(>1000?g BDP或等劑量)加上長效吸入型?2受體激動(dòng)劑根據(jù)病情需要，加用以下一種或幾種藥物緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑長效口服?2受體激動(dòng)劑口服激素,其他選擇方案,哮喘長期控制治療方案(成人)

35、 GINA 2002年,四、哮喘的長期治療,1．間歇至輕度持續(xù) 根據(jù)個(gè)體差異吸入?2受體激動(dòng)劑或口服?2受體激動(dòng)劑以控制癥狀。小劑量茶堿口服也能達(dá)到療效。亦可考慮每日定量吸人小劑量糖皮質(zhì)激素(≤500ug／d)。在運(yùn)動(dòng)或與環(huán)境中對(duì)已知抗原接觸前吸人?2受體激動(dòng)劑、色甘酸鈉或口服LT調(diào)節(jié)劑。,,2．中度持續(xù) 每天定量吸人糖皮質(zhì)激素(500～1 000ug／d)。除按需吸人?2受體激動(dòng)劑，

36、效果不佳時(shí)加用吸人型長效p ?2受體激動(dòng)劑，口服?2受體激動(dòng)劑控釋片、口服小劑量控釋茶堿或LT拮抗劑等，亦可加用吸人抗膽堿藥。,,3．重度持續(xù) 每日吸人糖皮質(zhì)激素量>1 000ug／d。應(yīng)規(guī)律吸人?2受體激動(dòng)劑或口服?2受體激動(dòng)劑、茶堿控釋片，或?2受體激動(dòng)劑聯(lián)用抗膽堿藥，或加用LT拮抗劑口服，若仍有癥狀，需規(guī)律口服潑尼松或潑尼松龍，長期服用者，盡可能將劑量維持于≤10mg／d。,,以上方案為基本原則，但必須個(gè)體

37、化，聯(lián)合應(yīng)用，以最小的劑量、最簡單的聯(lián)合、最少的不良反應(yīng)達(dá)到最佳控制癥狀為原則。每3～6個(gè)月對(duì)病情進(jìn)行一次評(píng)估，然后再根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整治療方案，或升級(jí)或降級(jí)治療,,五、免疫療法 脫敏療法,采用特異性變應(yīng)原(如螨、花粉、貓毛等)作定期反復(fù)皮下注射，劑量由低至高，以產(chǎn)生免疫耐受性，使患者脫(減)敏。非特異性免疫療法，如注射卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、疫苗等生物制品抑制變應(yīng)原反應(yīng)的過程。有一定輔助的療效,,[哮喘的教育與管理] 哮喘患者的