河北科技大學(xué)藥物合成期末復(fù)習(xí)

1、1,復(fù)習(xí),2,一、烯丙型、芐基型化合物自由基鹵化反應(yīng),鹵化試劑：NBS 、鹵素 溶劑：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反應(yīng)底物自身,第一章 鹵化反應(yīng),3,二、芳香環(huán)上的親電鹵化反應(yīng),4,三、芳香烴鹵甲基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng) ）,鹵甲基化試劑：甲醛-鹵化氫、多聚甲醛-鹵化氫、鹵甲醚等。質(zhì)子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid等均可催化反應(yīng)。,,,四、不飽和烴與鹵素的親電加成反應(yīng),5,五、不飽和烴與鹵化氫、氫鹵酸的親電加成,6,六

2、、羰基化合物?-位鹵化反應(yīng),,鹵化劑：X2、N-鹵代酰胺、 次鹵酸酯、硫酰鹵溶劑：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOH,七、羥基的置換鹵化反應(yīng),鹵化劑：鹵化氫、氫鹵酸、鹵化磷、含硫鹵化物,7,一、直接硝化（電子云密度高的芳烴）,第二章 硝化反應(yīng),8,,,,,,,,一、Baeyer-Villiger貝耶爾-菲林格 氧化,第四章 氧化反應(yīng),9,,,,,,,,10,二、 Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng),,,,,,,,在過(guò)渡金屬

3、配合物催化下，用烷基過(guò)氧化氫作氧化劑，可選擇性地對(duì)烯丙醇的雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化。用四異丙醇鈦提供金屬配位中心，在反應(yīng)中引入不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的酒石酸導(dǎo)引實(shí)現(xiàn)了氧化反應(yīng)的對(duì)映選擇性，形成了Sharpless 反應(yīng)。,11,三） Sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng),,,,,,,,12,,,,,,,,三、Oppenauer氧化,反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑） 氧化特點(diǎn)：,13,第五章 還原反應(yīng),,,,一、克萊門森還原 鋅粉在HCl、

4、CH3COOH中可還原多種化合物，鋅汞齊與鹽酸的組合可將醛、酮中的羰基還原為亞甲基。,,,,二、凱希涅-吳爾夫-黃鳴龍法,14,15,第六章 烴基化反應(yīng),16,一、Williamson 醚合成方法,結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚,17,二、鹵代烴作為烴基化試劑的N-烴化,反應(yīng)通式：,,,,,R可以是脂肪基、脂環(huán)基或芳香基，X為鹵素（Cl、Br、I）。,18,Gabriel 反應(yīng),概念：以鄰苯二甲酰亞胺和烴基化劑為原料，在堿性條件下

5、經(jīng)N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，再水解形成伯胺。反應(yīng)通式：,R為烷基、烯丙基、芐基等， X為鹵素（Cl、Br、I）、OTf、OMs等。,,水解方式：（1）酸性條件水解；（2）水合肼肼解,19,三、芳烴的Friedel-Crafts烴基化反應(yīng),,概念：反應(yīng)是在路易斯酸或質(zhì)子酸催化下完成的，烴基化劑可以是鹵代烴、醇或不飽和烴等。,反應(yīng)通式：,,,20,,,,,,,,概念：有機(jī)鹵化物與金屬鎂在無(wú)水乙醚中反應(yīng)生成有機(jī)鎂化合物，即Grignard

6、試劑。,,,反應(yīng)通式：,,,四、 Grignard試劑為烴基化劑,,反應(yīng)機(jī)理：,,21,第七章 ?；磻?yīng) O-?；?1. 羧酸為?；瘎?,,,,,采用質(zhì)子酸、Lewis酸、強(qiáng)酸型離子交換樹脂或者負(fù)載Lewis酸的樹脂進(jìn)行催化。屬可逆反應(yīng)，應(yīng)除生成之水。,22,第七章 ?；磻?yīng) O-酰化,,,2. 羧酸酯為?；瘎?,,,,,,酯可以與醇、羧酸和酯發(fā)生交換反應(yīng)，與醇的交換反應(yīng)稱為醇解。,,,酸催化的反應(yīng)機(jī)理：,2

7、3,第七章 酰化反應(yīng) O-?；?,,,,,,,,一般要求R’OH的酸性比R’’OH的酸性強(qiáng)。,各類醇的相對(duì)酸性強(qiáng)度：甲醇 > 一級(jí)醇 > 二級(jí)醇 > 三級(jí)醇,堿催化的反應(yīng)機(jī)理：,24,第七章 ?；磻?yīng) O-?；?,,,,3．酸酐為?；瘎?酸酐為一強(qiáng)酰化劑，多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基?；?，反應(yīng)時(shí)常用酸或堿進(jìn)行催化。,,,,酸催化：,25,第七章 酰化反應(yīng)

8、 O-?；?,,,,,,,,堿催化：,,,26,第七章 ?；磻?yīng) O-酰化,,,,,4．酰鹵為?；瘎?,,,酰鹵很活潑，可?；蛔璐蟮拇家约胺樱诓灰字苽?混)酸酐的情況下，酰鹵法更具優(yōu)越性。反應(yīng)一般要加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作縛酸劑。,,,,27,第七章 酰化反應(yīng) N-?；?,一般需要在強(qiáng)熱條件并有脫水劑存在時(shí)反應(yīng)。,,,第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng),胺類化合物(脂肪胺或者芳胺) 可以采用羧酸、羧酸酯、酸酐、

9、酰氯、烯酮?；?，氨基氮上的電子云密度越大、空間位阻越小，反應(yīng)的活性就越強(qiáng)。,1. 羧酸為?；瘎?,,28,第七章 ?；磻?yīng) N-?；?,,,,3. 酸酐作為酰化試劑,酸酐的?；钚员容^強(qiáng)，反應(yīng)是不可逆的，可加入催化量的酸或堿催化反應(yīng)。,,,阿莫西林的工業(yè)生產(chǎn)：,也可以使用混合酸酐如羧酸-羧酸酐、羧酸-磺酸酐、羧酸-磷酸酐以及羧酸-碳酸酐等作為?；瘎?。,29,第七章 酰化反應(yīng) N-?；?,,,,4. 酰鹵作為酰

10、化試劑,常用的酰鹵是酰氯，活性高，酰化反應(yīng)進(jìn)行很劇烈。 一般加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作為反應(yīng)的縛酸劑。,,,30,第七章 ?；磻?yīng) C-?；?,,,,,,1. Friedel-Crafts?；磻?yīng),?；瘎┰谫|(zhì)子酸或Lewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代形成芳酮的反應(yīng)。,,,一、芳烴的C-酰化,第三節(jié) C原子?；?31,第七章 酰化反應(yīng) C-?；?,,,,4. Vilsmeier-Haauc反應(yīng),,,以N-取代的甲酰胺為

11、甲?；瘎┰谌然趿椎淖饔孟?，在芳環(huán)或芳雜環(huán)上引入甲酰基的反應(yīng)。,,32,一、Aldol 縮合反應(yīng),含有活性α-氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生交叉縮合，生成β-羥基醛或β-羥基酮的反應(yīng)，稱Aldol縮合（醛醇縮合，羥醛縮合）。β-羥基醛或β-羥基酮不穩(wěn)定，易脫水生成α，β-不飽和醛或酮。,,第八章 縮合反應(yīng),33,二、酯縮合反應(yīng),酯與具有活性甲基、亞甲基的化合物在堿催化劑下縮合，脫去一分子醇，生成β-

12、羰基類化合物的反應(yīng)稱為酯縮合反應(yīng)，又稱Claisen酯縮合反應(yīng)。,,34,三、 Michael反應(yīng),活性亞甲基化合物在堿性催化劑存在下，與α，β-不飽和羰基類化合物之間發(fā)生的共軛加成反應(yīng)稱為Michael反應(yīng)。,,35,四、 Robinson環(huán)化反應(yīng),脂環(huán)酮與α，β-不飽和酮在堿催化下，通過(guò)Micheal加成、Aldol縮合以及脫水消去等3步反應(yīng)，在原來(lái)環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入一個(gè)新環(huán)，此反應(yīng)稱為Robinson環(huán)化反應(yīng)。,,36,五、Knoe

13、venagel反應(yīng),醛或酮與含有活性亞甲基的化合物在氨、胺或它們的羧酸鹽等弱堿催化下，發(fā)生縮合反應(yīng)，脫水而生成α，β-不飽和化合物的反應(yīng)稱為Knoevenagel反應(yīng)。,,37,六、Darzens反應(yīng),醛或酮與α-鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿催化下縮合，生成α，β-環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為Darzens反應(yīng)，又稱為縮水甘油酯縮合（Glycidic ester condensation）。,,38,七、 Reformatsky反應(yīng),醛或酮與α-鹵代酸酯在

14、金屬鋅存在下縮合生成β-羥基酸酯或α，β-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reformatsky反應(yīng)。,,39,八、 Mannich反應(yīng),含有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）以及胺（伯胺、仲胺）發(fā)生縮合，活性氫被胺（或氨）甲基所取代的反應(yīng)稱為Mannich反應(yīng)，又稱為胺甲基化反應(yīng)。其反應(yīng)產(chǎn)物叫做Mannich堿或Mannich鹽。,,40,三、[4+2]環(huán)加成反應(yīng),Diels-Alder反應(yīng),,41,三、[4+2]環(huán)加成反應(yīng),[ 4+2 ]環(huán)加成是

15、加熱允許的反應(yīng)。,,光照是禁阻的。,42,Diels-Alder反應(yīng)的特點(diǎn),1）Diels-Alder反應(yīng)是可逆反應(yīng)，其逆反應(yīng)又稱為逆Diels-Alder反應(yīng)。2）二烯體的s-順式構(gòu)象是Diels-Alder反應(yīng)能夠發(fā)生的先決條件，如果兩個(gè)雙鍵固定于反式結(jié)構(gòu)，不能通過(guò)單鍵的旋轉(zhuǎn)得到順式構(gòu)象，則不能夠發(fā)生反應(yīng)。,,43,3）在正常電子要求的反應(yīng)中，含有供電基的二烯體和含有吸電基的親雙烯體（如CHO, COR, COOR, CN, C=

16、C, Ph, 或鹵素）有利于反應(yīng)的進(jìn)行。4）順式加成規(guī)則：雙烯體和親雙烯體的立體化學(xué)特征仍然保留在加成產(chǎn)物中。,44,5）區(qū)域選擇性規(guī)則：取代基相互之間為1,3-位的產(chǎn)物始終不是主要的。,,,45,6）內(nèi)向加成（endoaddition)規(guī)則：加成反應(yīng)過(guò)程中如果可能有兩種異構(gòu)體生成物，則在過(guò)渡態(tài)中不飽和單元彼此靠近的那個(gè)異構(gòu)體形成較快，得到內(nèi)向加成產(chǎn)物。,,46,Diels-Alder反應(yīng)的應(yīng)用,,由蒂巴因?yàn)樵虾铣砂Ｍ蟹鹊倪^(guò)程中，利

17、用蒂巴因C環(huán)的二烯體結(jié)構(gòu)和乙烯基甲基酮發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，然后再與正丁基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)完成整個(gè)轉(zhuǎn)化。,47,一、Pinacol重排反應(yīng),在酸的催化下，鄰二叔醇失去一分子水，形成碳正離子，經(jīng)過(guò)R基團(tuán)的[1,2]-遷移，重排生成醛或酮的反應(yīng)稱為Pinacol重排反應(yīng)。,,重排反應(yīng),48,遷移基團(tuán)的活性趨勢(shì)是苯基＞烷基＞氫。當(dāng)芳基上包含有不同取代基時(shí)，也會(huì)影響遷移活性，推電子基有利于芳基遷移。大體上變化趨勢(shì)為：對(duì)甲氧基取代＞對(duì)甲基取代＞鄰甲

18、基取代＞鄰甲氧基取代＞無(wú)取代＞對(duì)氯取代＞間甲氧基取代＞間氯取代。,,49,,50,二、Benzilic acid重排反應(yīng),二苯基乙二酮在堿的作用下重排生成α-二苯基羥基乙酸衍生物反應(yīng)被稱為Benzilic acid重排反應(yīng)。使用醇鉀（如叔丁醇鉀），重排產(chǎn)物為相應(yīng)的α-羥基乙酸酯（10-31）。,,51,,52,如果是非對(duì)稱的乙二酮，重排反應(yīng)表現(xiàn)出一定的選擇性。二芳基乙二酮的重排產(chǎn)物與環(huán)上取代基的電子效應(yīng)相關(guān)。,,53,三、Beckman

19、重排反應(yīng),肟類化合物在酸性條件下重排形成N-烴基酰胺的反應(yīng)稱為Beckmann重排。,,54,四、Baeyer-Villiger氧化重排反應(yīng),在酸的催化下，醛或酮與過(guò)氧酸反應(yīng)，在烴基和羰基間插入氧原子生成酯的反應(yīng)稱為Baeyer-Villiger氧化重排反應(yīng)。,,55,Baeyer-Villiger重排反應(yīng)機(jī)理,,反應(yīng)實(shí)例,遷移能力:叔烷基＞環(huán)己基，仲烷基，芐基，苯基＞伯烷基＞甲基,56,五、Hofmann重排反應(yīng),氮上無(wú)取代基的酰胺用