2017年最新醫(yī)學遺傳學分子病

1、醫(yī)學遺傳學（Medical Genetics）,分 子 病(2017年),本章主要內(nèi)容生化遺傳病、分子病、酶蛋白病的基本概念血紅蛋白病的發(fā)病機制,生化遺傳病:基因突變或基因缺陷導致其編碼的蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常，引起機體功能障礙而導致的疾病。,1、分子病2、酶蛋白?。ㄟz傳性性酶病、先天性代謝缺陷病等）,分子病(molecular disease) :由于基因突變導致蛋白質(zhì)分子(除酶蛋白)結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，從而

2、引起機體功能障礙的一類疾病。,1.血紅蛋白病 (運輸性蛋白?。?.血漿蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏癥的血友?。?.受體蛋白?。ㄈ缂易逍愿吣懝檀佳Y）4.膜轉(zhuǎn)運蛋白病（如肝豆狀核變性、胱氨酸尿癥）5.膠原蛋白?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等）6.免疫蛋白缺陷?。ㄈ缦忍煨悦庖呷毕莶。?.蛋白質(zhì)構(gòu)像病,酶蛋白?。河捎诨蛲蛔儗е旅傅鞍踪|(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常，從而引起代謝障礙的一類疾病。,1、氨基酸代謝（缺陷）病2、糖代謝（缺

3、陷）病3、脂代謝（缺陷）病4、核酸代謝（缺陷）病5、內(nèi)分泌代謝（缺陷）病6、溶酶體沉積病7、藥物代謝（缺陷）病8、維生素代謝（缺陷）病,一、血紅蛋白病的概念,血紅蛋白(Hb)是由珠蛋白和血紅素組成的復合蛋白質(zhì).,血紅蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蛑榈鞍缀铣蓴?shù)量異常所引起的疾病。,二、人類Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化,（一）Hb的分子結(jié)構(gòu),Hb是四

4、聚體——四個亞單位（亞基） （1個亞單位=1條珠蛋白鏈+1個血紅素輔基）,構(gòu)成Hb的珠蛋白多肽鏈主要有6種：α、 β、γ、δ、ε、ζ；α和ζ稱為α類鏈，由141個氨基酸組成；β、γ、δ和ε 稱為β類鏈或非α鏈，由146個氨基酸組成。,兩對四條珠蛋白鏈血紅素,,一對α類鏈（141個aa）一對β類鏈（146個aa）,,α鏈ζ鏈,β鏈ε γ δ鏈,,,上述6種不同的珠蛋白鏈在人體發(fā)育不同階段組合形成6種不同類型的Hb。

5、正常Hb由一對相同α類鏈和一對相同非α鏈組成。,（二）Hb的基因表達,珠蛋白基因組成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇,α珠蛋白基因簇16P13β珠蛋白基因簇11P15,,1個ζ2個α (2n含4個α),,1個ε 1個δ2個γ(Gγ和 Aγ)1個β(2n含2個β),,,α珠蛋白基因簇,定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800）總長度為30kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ζ-α2-α1-3′

6、一條16號染色體有2個α基因(用αA表示)，正常2n細胞有4個α基因,,β珠蛋白基因簇,定位于11p15.5（OMIM#141900）總長度為60kb按5′→3′方向排列順序為：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′一條11號染色體有1個β基因(用βA表示)，正常2n細胞有2個β基因,每個珠蛋白基因=3個外顯子+2個內(nèi)含子,α基因,β基因,珠蛋白基因的表達：按照特定的質(zhì)量、數(shù)量和時空

7、 有規(guī)律地依次進行表達。（發(fā)育過程中α類珠蛋白基因和β類珠蛋白基因的表達順序與其排列先后順序相一致 ，即發(fā)育早期是5′端ζ基因和ε、γ基因表達；成人期主要為3′端的α2、α1基因和β基因表達）,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8Months,,（三）Hb的發(fā)育演化,三、珠蛋白基因的突變類型,（一）單個堿基置換（點突變）

8、,1、錯義突變：單個核苷酸（堿基）的改變導致肽鏈中某個氨基酸被另一個氨基酸取代。α、 β基因中存在大量的錯義突變，其中大多不產(chǎn)生表型異常。鐮型細胞貧血(HbS病):β基因的6位密碼子的GAG(谷氨酸)→GTG(纈氨酸)是最常見和最嚴重的錯義突變。,2、無義突變：某個核苷酸（堿基）被替換后導致編碼氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使肽鏈合成提前終止，形成無功能或功能異常的肽鏈。Hb–Mckees Rocks（Hb–MR）

9、： β基因的145位密碼子的UAU(酪氨酸)→UAA(終止密碼子),3、終止密碼子突變：終止密碼子的某個堿基被替換后導致其成為一個編碼氨基酸的密碼子，使肽鏈合成延長，直到下一個終止密碼子出現(xiàn)才停止翻譯。Hb–Constant Spring（Hb–CS）：α基因的142位密碼子的TAA(終止密碼子)→CAA(谷氨酰胺),（二）移碼突變,基因中缺失或者插入一個或多個堿基，致使后面的堿基

10、移位，重新編碼，導致珠蛋白肽鏈的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣伤俾矢淖?。Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一個C,（三）密碼子缺失或插入,基因中缺失或者插入一個或多個密碼子，導致所編碼的肽鏈比正常的肽鏈缺少或增加一個或幾個氨基酸。Hb Catonsville：α基因的37與38位密碼子之間插入一個谷氨酸密碼子,（四）基因缺失,珠蛋白基因的缺失導致不同的珠蛋白合成障礙，形成不同類型的地中海貧血。,（五）融合基因（fusion

11、gene）,兩個非同源基因部分片斷拼接而成的基因。RD時，同源染色體的錯誤聯(lián)會導致不等交換形成。β地中海貧血：Hb Lepore：α2δβ2 (正常β鏈→δβ融合鏈)Hb anti–Lepore：α2βδ2 (正常β鏈→βδ融合鏈),四、血紅蛋白病的分類及形成機制,異常血紅蛋白病地中海貧血（珠蛋白生成障礙性貧血）,（一）異常血紅蛋白病,1、定義：是指由于珠蛋白基因突變（主要是基因結(jié)構(gòu)改變）導致珠蛋白多肽鏈分子結(jié)構(gòu)異常形成

12、異常血紅蛋白所致的遺傳性血液病,2、常見的異常血紅蛋白病,HbS?。ㄧ牋罴毎氀〩bM病（高鐵血紅蛋白癥）不穩(wěn)定血紅蛋白病HbC病,遺傳方式：AR遺傳。β珠蛋白基因缺陷（突變）：第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG（A→T），使其編碼的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸變成了纈氨酸。異常Hb：HbS(β6谷→纈) 。主要表現(xiàn)：異常HbS溶解度下降，使紅細胞鐮變；鐮變紅細胞引起血粘性增加，易使微細血管栓塞，造成

13、組織缺氧，甚至壞死，產(chǎn)生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象；同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血。,3、鐮狀細胞貧血(sickle cell anemia，HbS病),Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain —— ?6Glu?Val,,,,,,,,,,,HbA,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbS,（二）地中海貧血（

14、珠蛋白生成障礙性貧血）,1、定義地中海貧血(thalassemia)是指由于珠蛋白基因缺陷(包括缺失或突變)導致某種珠蛋白鏈合成速率降低(合成數(shù)量減少），造成α鏈(α珠蛋白)與非α鏈(β珠蛋白)的數(shù)量不平衡，從而引起的溶血性貧血。,2、地中海貧血的類型,α地中海貧血β地中海貧血,3、 α地中海貧血(α地貧),⑴ α地中海貧血的定義由于16P13上的α珠蛋白基因缺陷（突變或缺失）導致α珠蛋白鏈的合成部分或全部缺失。,⑵ α基

15、因的單倍型類型αA ：1條16P13上兩個α均正常——正常單倍型α地貧1(α0 )：1條16P13上兩個α基因喪失功能——異常單倍型α地貧2(α+ )：1條16P13上一個α基因喪失功能——異常單倍型,上述兩種異常單倍型即α地貧1和α地貧2與正常單倍型αA組合成不同的基因型，并形成不同的表現(xiàn)型(臨床類型),⑶ α地中海貧血的常見臨床類型及其基因型,⑷ α地中海貧血的假設婚配型分析HbH病之間的婚配。HbH病與標準型之間的婚配。

16、標準型之間的婚配。標準型與靜止型之間的婚配。靜止型之間的婚配。HbH病、標準型、靜止型分別與正常人之間的婚配。,αA / α地貧2,,,αA,α地貧2,,,αA,α地貧2,,,αA/αA 正常,αA / α地貧2,×,,,αA/α地貧2靜止型,αA/α地貧2靜止型,,,,,α地貧2/α地貧2標準型,親代,子代,配子,本章重點Hb的分子結(jié)構(gòu)、基因表達和發(fā)育演化特點異常血紅蛋白病和地中海貧血的發(fā)病機制,