醫(yī)學遺傳學——單基因遺傳

1、Monogenic Inheritance,單基因遺傳,54頁,第三節(jié) 常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance，AR）,一、定義：控制性狀的基因位于常染色體上，其性質是隱性的，雜合狀態(tài)時不表現性狀，隱性純合時才表達相應性狀的方式,二、AR?。撼Ｈ旧w上的隱性致病基因控制引起的疾病 正常人AA 攜帶者Aa 患者aa,攜帶者：表型正常卻帶有致病基因(a)的雜合子(Aa),常見的婚配型及發(fā)病

2、風險估計,親代P,正常人與攜帶者婚配,子代F,正常人與患者婚配,常見的婚配型及發(fā)病風險估計,攜帶者與攜帶者婚配,親代P,Aa × Aa,1/4AA 2/4Aa 1/4aa,,,,,,,,,A a,A a,,,,,,,,,父母是攜帶者，子女發(fā)病風險1/4，患者同胞中2/3是肯定攜帶者,子代F,,攜帶人與患者婚配,一個先天性聾啞系譜分析,分析：先證者Ⅳ1 的雙親不聾啞，但屬表兄妹近親婚配，雙親是肯定

3、攜帶者；男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳，AR遺傳,先證者 Ⅱ4 的雙親不白化雙親是肯定攜帶者，男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳， AR遺傳,患者皮膚細胞缺少黑色素，全身白化，毛發(fā)銀白虹膜淺紅，懼光,2.一個白化病系譜分析(AR),一個白化病系譜分析,分析：先證者Ⅱ4 的雙親不白化，雙親是肯定攜帶者，男女均可發(fā)病，機率相等；看不到連續(xù)遺傳，所以 AR遺傳,垂體性侏儒,3.AR病例,肝豆狀核變性（肝損傷/神經

4、異常）,進行性肌營養(yǎng)不良（肩帶型）,鐮狀細胞貧血癥(sickle cell anemia)(AR),紅細胞鐮變會引起血粘性增加，易使微細血管栓塞造成組織局部缺氧，甚至壞死，產生肌肉痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮狀細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血,患者體內缺乏核酸內切酶引起的疾病， 基因定位于9q34.1 或2q21。由于DNA修復基因缺陷→核酸內切酶缺乏→ 不能切除紫外

5、線誘發(fā)的嘧啶二聚體(特別胸腺嘧啶二聚體TT)。人群患病率 1: 65000～1: 100000?；颊咂つw對日光特別是紫外線高度敏感，暴露部位皮膚色素沉著、干燥、角化、萎縮及癌變，皮膚和眼部腫瘤發(fā)生率是正常人千倍,著色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)(AR),疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化酶缺陷，病人尿中含有尿黑酸(alkapton)，曝光后變?yōu)楹谏?在嬰兒期就表現出病癥，

6、到成年時由于尿黑酸大量 沉積 于關節(jié)與軟骨外使關節(jié)變性，嚴重時出現關節(jié)炎 并發(fā)心臟病,尿黑酸尿癥(alkaptonuria)(AR),胱氨酸尿癥(cystinuria)(AR),發(fā)病機理及臨床癥狀：Ⅰ型AR遺傳； Ⅱ型和Ⅲ型為常染色體不完全隱性遺傳。由于患者腎小管細胞的膜轉運蛋白缺陷，使腎小管對胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸的重吸收發(fā)生障礙，患者血漿中這四種氨基酸的含量低而尿液中含量升高，導致尿路結石、尿路感染和絞痛,

7、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良癥(AR)（congenital glucose-galactose malasorption）,小腸上皮細胞轉運葡萄糖、半乳糖的膜載體蛋白異常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障礙，患者腸道內滲透壓改變而使腸液增加，患者出現水樣腹瀉。嬰兒喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后隨著腹瀉加重繼而出現脫水、營養(yǎng)不良等癥狀,糖原貯積癥(glycogen storage disease，GSD)(AR),較罕見的遺傳代謝病。根

8、據所缺的酶不同糖原貯積癥分為Ⅰ～Ⅷ型，以Ⅰ型最常見Ⅰ型糖原貯積癥：發(fā)病機制由于基因突變，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原在肝臟及肌肉中的代謝缺陷， 造成肝、腎、及腸粘膜組織中的糖原蓄積臨床表現患者易出現低血糖并有肝、腎腫大等癥狀，嚴重時酸中毒Ⅱ型糖原貯積癥：發(fā)病機制基因定位于 17q25.2，溶酶體內α-葡萄糖苷酶的缺乏， 糖原代謝障礙， 造成溶酶體內糖原的堆積， 累及全身肌肉臨床表現兒童期 發(fā)病， 患者因心肌無

9、力、 心臟擴大而死于心衰竭,苯丙酮尿癥(Phenylketonuria，PKU)(AR),氨基酸代謝障礙病， 疾病基因定位12q24.1。 國外發(fā)病率約1/4500～1/100000，我國發(fā)病率約1/16500發(fā)病機制苯丙氨酸是生長和代謝必需的氨基酸，食入體內的苯丙氨酸一部分用于蛋白質合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH)轉變?yōu)槔野彼帷KU患者 PAH 基因突變，肝

10、臟內PAH缺乏 苯丙氨酸不能轉變?yōu)槔野彼?，導致苯丙氨酸及其旁路代謝產物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在體內累積，引起腦損傷，血液和尿液及旁路代謝產物排出苯丙氨酸多臨床表現患者出現先天性癡呆，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇特殊鼠臭尿?；純涸诔錾笕舨患霸绲玫降捅奖彼犸嬍持委?，便出現不可逆的大腦損害和嚴重的智力發(fā)育障礙。目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU篩查，一經肯定，立即停乳， 喂低苯丙氨酸水解蛋白粉 (牛肉蛋

11、白、雞蛋蛋白等經蛋白酶水解得到的水解蛋白) 或木薯淀粉 可以達到痊愈,右1為PKU患者；左1為其妹，經產前診斷后確診亦患者， 出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈,半乳糖血癥(galactosemia)(AR)半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶(GPUT)缺陷致病基因定位于 9p13，發(fā)病率約1/50000,半乳糖或1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。 1-磷酸半乳糖在腦、腎中累積可導致智障、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷臨床表

12、現：嬰兒對乳糖不耐受，哺乳后出現拒乳、嘔吐、腹瀉，體重不增加肝大，黃疸，低血糖，蛋白尿，迅速出現白內障及精神發(fā)育障礙預防治療：確診后應立即停乳，代之豆?jié){米粉。嚴重者應逐日監(jiān)測尿內半乳糖水平。產前診斷采用羊水細胞或絨毛細胞的培養(yǎng)物進行酶分析,,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,,半乳糖-1- 磷酸尿苷轉移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,,半乳糖激酶,半乳糖代謝途徑,半乳糖醇,基因突變,,,（堆積）,腦

13、 智力低下 肝 硬化腎 蛋白尿,,,影響晶狀體代謝導致白內障,半乳糖血癥的病因,,,,,半乳糖在腦內積蓄，繼之轉變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高,一個基因的突變，導致半乳糖代謝異常，堆積的中間產物引起多組織、器官的損傷—-基因的多效性指一個基因可以決定或影響多個性狀 (一因多效),常染色體隱性遺傳病(AR),常見婚配方式：Aa(攜帶者)× Aa(攜帶者)1.男女患病機會均等，致

14、病基因位于常染色體 上，致病與性別無關2.如果患者雙親無病，那么雙親是肯定攜帶者3.子女中約1/4患病，2/3為可能攜帶者4.患者子女中一般無患兒，但為肯定攜帶者5. 患者是散發(fā)的，看不到連續(xù)傳遞，有時在整 個系譜中只有先證者一個患者6.近親婚配時子女的患病風險增高，這是由于 近親從共同祖先那繼承了相同致病基因所致,四、AR系譜特點,親緣系數與近親結婚個體的兩個相同基因來源于同一祖先基因的概率,為什么近親

15、婚配后所生子女中患病風險增高呢？,白化病(AR)在人群中的雜合子頻率為1/1000， 一個肯定攜帶者與表親婚配，子女發(fā)病風險是隨機婚配的幾倍,,白化病(AR)在人群中的雜合子頻率為1/1000，一個肯定攜帶者與表親婚配，子女發(fā)病風險是隨機婚配的多少倍 ？,2個肯定攜帶者婚配，后代發(fā)病風險是： 1×1×1/4＝1/4肯定攜帶者隨機婚配，后代發(fā)病風險是：

16、 1×1/1000×1/4＝1/4000肯定攜帶者與表親婚配，后代發(fā)病風險是： 1×1/8×1/4＝1/32近親婚配后代發(fā)病風險是隨機婚配的： 1/32÷1/4000＝125倍,近親結婚使兩個隱性致病基因相遇的機會大大提高,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹

17、婚配的后代的發(fā)病風險 ？,,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險 ？,人群中某AR病的攜帶者頻率為1/100問: ①隨機婚配的后代發(fā)病風險多少？ ②表兄妹婚配的后代的發(fā)病風險 ？,①隨機婚配＝人群攜帶者的概率×人群攜帶者的概率×1/4 ＝1/100×1/100×1/4

18、 ＝1/40000,②表兄妹婚配＝人群攜帶者的概率×親緣系數×1/4 ＝1/100×1/8×1/4 ＝1/3200,半乳糖血癥(AR)在人群中的雜合子頻率為1/150，一個人如隨機婚配其后代的發(fā)病風險是多少？其與姨表妹近親婚配，后代發(fā)病風險多少,,隨機婚配，后代發(fā)病風險＝1/150&#

19、215;1/150×1/4＝1/90000近親婚配，后代發(fā)病風險＝1/150×1/8×1/4 ＝1/4800近親比非近親后代風險高＝90000/4800≈19倍,半乳糖血癥(AR)在人群中的雜合子頻率為1/150,先天性聾啞是AR遺傳病，一個男性患此病， 與其姨表妹結婚后生下兩個女兒未患此病， 若再生子女 患此病的風險是多少,,先天性聾啞是AR遺傳病，一個男性患此病，他與其姨表妹結婚后生下兩個

20、女兒未患此病， 再生子女患此病的風險是多少,近親結婚指3～4代內有共同祖先的個體進行的婚配近親結婚使兩個 隱性致病基因相遇的機會大大提高,苯丙酮尿癥(AR) 人群中的雜合子頻率為1/1000，一男人的外甥 (姐姐或妹妹的子女)患此病，他與正常女性結婚， 所生子女的患此病的風險是多少,,Ⅲ2的發(fā)病風險是1/2×1/1000×1/4＝1/8000,苯丙酮尿癥(AR)群體人群中的雜合子頻率為1/1000，一男人的外甥

21、 (姐姐或 妹妹的子女)患此病，他與正常女性結婚，所生子女的患此病的風險 是多少,一個先天性聾啞(AR)系譜,,,,問：Ⅲ5與Ⅲ6結婚生育后代的發(fā)病風險？,,一個先天性聾啞(AR)系譜,,,,1.先判斷Ⅲ5與Ⅲ6是攜帶者可能性2.Ⅱ2患病， Ⅰ1和Ⅰ2肯定攜帶者Ⅱ3、Ⅱ5是攜帶者的可能性有2/3他們子女Ⅲ5和Ⅲ6是攜帶者可能性2/3×1/2＝1/33.Ⅲ5與Ⅲ6生育后代的發(fā)病風險為1/3×1/3×

22、;1/4＝1/36,已經群體中攜帶者的率是 1/50， 如果Ⅲ5隨機婚配， 后代的發(fā)病風險是1/3×1/50×1/4＝1/600 ，近親比非近親婚配后代發(fā)病風險高600/36≈17倍,白化病(AR) 群體發(fā)病率為1/10000，一個人的叔叔患此病，他與無血親關系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,,q＝√1/10000＝1/1002pq＝2×99/100×1/100≈2×1&#

23、215;1/100≈1/50他爸爸Ⅱ2是攜帶者的可能性為2/3他Ⅲ2是攜帶者的可能性為2/3×1/2＝1/3Ⅳ的發(fā)病風險是1/3×1/50×1/4＝1/600,白化病(AR)群體發(fā)病率為1/10000， 一個人的叔叔患此病他與無血親關系的正常女性婚配所生子女發(fā)病風險是多少,系譜中的疾病為 AR 遺傳方式， 致病基因(a)的頻率為1％。估算系譜中第三代兩種婚姻子女 Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風

24、險的差異說明了什么,,近親結婚的發(fā)病風險約是隨機婚配發(fā)病風險的17倍,系譜中的疾病為 AR 遺傳方式， 致病基因(a)的頻率為1％。估算系譜中第三代兩種婚姻子女 Ⅳ1與Ⅳ2的發(fā)病風險。二者發(fā)病風險的差異說明了什么,遺傳異質性,Genetic Heterogeneity,半乳糖血癥的基因苯丙酮尿癥的基因黑朦性癡呆的基因,,智力低下,一個性狀可由多個不同基因控制的現象(多因一效),擬表型-指環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一基因產