醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-第5章單基因疾病的遺傳

1、第 五 章,單基因疾病的遺傳Monogenic Inheritance,孟德爾分析的關(guān)鍵性名詞概念：,基因1、基因（gene) 2、基因座（locus）3、等位基因 (alleles） 4、顯性基因(dominant gene ）5、隱性基因（recessive gene）6、基因型（genotype）7、表型（phenotype） 8、純合體（homozygote）9、雜合體（he

2、terozygote）,單基因遺傳病,某種疾病的發(fā)生主要受一對(duì)等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。,單基因遺傳病概念,系譜與系譜分析法,系譜 是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。,系譜與系譜分析法,先證者（proband） 是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,系譜與

3、系譜分析法,單基因遺傳病分類,①常染色體遺傳 常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳 ②X伴性遺傳 X伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳 ③Y連鎖遺傳,單基因遺傳病,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體顯性遺傳典型系譜,常染色體完全顯性遺傳的特征,①由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)，即男女患病的機(jī)會(huì)均等

4、②患者的雙親中必有一個(gè)為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不會(huì)患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳病的遺傳,成骨不全,常染色體顯性遺傳病的遺傳,Huntington舞蹈癥或遺傳性舞蹈癥,常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損

5、害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?-氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60%→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)度興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)：三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,Huntington舞蹈癥,短指癥,常染色體顯性遺傳病的遺傳,短指癥系譜,,,軟骨發(fā)育不全癥,常染色體隱性遺傳典型系譜,,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體完全隱性遺傳的特征,①由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)

6、會(huì)相等；②系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時(shí)出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時(shí)，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。,常染色體顯性遺傳病的遺傳,常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解,常染色體顯性遺傳

7、病的遺傳,嬰兒黑朦性癡呆,常染色體顯性遺傳病的遺傳,1．為什么小家庭中AR病的同胞發(fā)病比例偏高(>1/4）？一對(duì)夫婦（都是攜帶者Aa）→只生一個(gè)孩子 →子女100%正?；?00%發(fā)病。* 一對(duì)夫婦（都是攜帶者Aa）→共生兩個(gè)孩子→分析兩個(gè)孩子都無(wú)病概率為3/4 ? 3/4=9/16； *兩個(gè)孩子中一個(gè)患病的概率為（1/4 ?3/4）+（3/4 ?1/4）=6/16；兩個(gè)孩子都患病為1/4 ?1/4=1/16， *共生兩

8、個(gè)孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在計(jì)算AR病的發(fā)病比例時(shí)需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先征者法，校正公式為： C=∑a(r-1)/∑a(s-1),常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,2、近親婚配情況下，子女中AR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高？近親婚配：指3-4代內(nèi)有共同祖先的個(gè)體之間的婚配親緣系數(shù)：指兩個(gè)血緣親屬攜帶相同等位基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n 一級(jí)親屬：1/2 親子、同胞

9、二級(jí)親屬：1/4 祖孫、外祖孫、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三級(jí)親屬：1/8 堂表兄妹,常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題,致病基因（a）頻率為0.01即q=0.01攜帶者（Aa）頻率2pq=0.02=1/50隨機(jī)婚配： 1/50 ?1/50 ?1/4=1/10000攜帶者隨機(jī)婚配： 1 ?1/50 ?1/4=1/200攜帶者表親婚配： 1 ? 1/8 ?1/4=1/32 隨機(jī)個(gè)體表親婚配：

10、 1/50 ?1/8 ?1/4=1/1600 對(duì)比之下，表親婚配比隨機(jī)婚配所生AR病患兒的風(fēng)險(xiǎn)要高6.25倍,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算如圖Ⅲ1 ×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？,（1/3 ×1/3 ×1/4=1/36）,計(jì)算Ⅲ2 ×Ⅲ3結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？,（2/3 ×1/4 ×1/4=1/24）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算Ⅲ3 &#

11、215;Ⅲ4結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？,（1/2×1/8 ×1/4=1/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,計(jì)算Ⅲ1 ×Ⅲ2結(jié)婚所生子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？,（1/4 ×1/4×1/4=1/64）,近親婚配中AR病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病典型系譜,X連鎖顯性遺傳特點(diǎn),①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性

12、患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與常染色體顯性遺傳一致。,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,X連鎖顯性遺傳病婚配圖解,X連鎖顯性遺傳病的遺傳,色素失調(diào),X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,抗維生素D佝僂病,X連鎖顯性遺傳病,抗維生素D佝僂病,,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜,X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點(diǎn),①人群中男性患者遠(yuǎn)較

13、女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒則不會(huì)發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個(gè)攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,血友病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,魚鱗病,X連鎖隱性遺傳病的遺傳,DMD患兒從

14、臥位到站位的Gower征,Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,Y連鎖遺傳病的遺傳特點(diǎn),具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進(jìn)行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,外耳道多毛,Y連鎖隱性遺傳病的遺傳,影響單基因遺傳病分析的因素,表現(xiàn)度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳,遺傳印記延遲顯性 X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺

15、傳同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,不完全顯性遺傳,不完全顯性或半顯性—雜合子（Aa）患者在表型上介于純合子（AA）患者與純合子（aa）正常人之間。例如：軟骨發(fā)育不全（圖4-4）、鐮刀形細(xì)胞貧血、家族性高膽固醇血癥（FH）或Ⅱa型高脂血癥（圖4-5）,共顯性遺傳,概念：雜合子（Aa）可以分別表達(dá)其基因產(chǎn)物，形成相應(yīng)表型，沒有顯隱性關(guān)系。例1：MN血型：定位于4q28~q31例2、ABO血型：復(fù)等位基因—指一對(duì)基因座位上在群體中有兩

16、個(gè)以上的等位基因。ABO血型基因型的書寫。法醫(yī)學(xué)利用雙親和子女之間ABO血型的遺傳關(guān)系進(jìn)行親權(quán)鑒定。,,不規(guī)則顯性遺傳,指雜合子（Aa）的顯性基因A由于某種原因而不表現(xiàn)相應(yīng)的形狀，在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳；主要由于遺傳背景或修飾基因的 作用。（圖4-9 多指系譜）,,,,外顯率,外顯率：指在一個(gè)群體中有致病基因的個(gè)體中，表現(xiàn)出相應(yīng)病理表型人數(shù)的百分率。1）完全外顯：外顯率100%2）不完全外顯：外顯率較高70~80%，外顯率

17、低20~30%。,表現(xiàn)度,表現(xiàn)度指一種致病基因的表達(dá)程度（輕度、中度和重度）。例1：Marfan綜合征（馬凡綜合征）（圖4-10）患者主要受累器官為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。病變機(jī)制是原纖蛋白異常。例2：成骨不全癥Ⅰ型（圖4-11）臨床主要特征為骨脆性、蘭色鞏膜、耳聾。分為三種類型（胎兒型、嬰兒型、少年型）,成骨發(fā)育不全癥,延遲顯性,雜合子（Aa）早年時(shí)致病基因并不表達(dá)，到達(dá)一定年齡以后才表達(dá)發(fā)病。例1：Huntington舞

18、蹈癥或遺傳性舞蹈癥（圖4-12）常于30-40歲發(fā)病，患者有大腦基底質(zhì)神經(jīng)節(jié)變性，主要損害在紋狀體、尾狀核、殼核和額葉，該區(qū)域?-氨基丁酸（GABA）（抑制性遞質(zhì)）含量降低60%→神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)度興奮狀態(tài)→臨床上表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)等過(guò)度興奮癥狀。解釋學(xué)說(shuō)：三核苷酸重復(fù)的擴(kuò)增導(dǎo)致復(fù)制不穩(wěn)定,,基因的多效性,一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。原因： 初級(jí)效應(yīng)：基因產(chǎn)物直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能。 次級(jí)效應(yīng)：

19、在基因初級(jí)效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過(guò)連鎖反應(yīng)引起的一系列效應(yīng)。,遺傳異質(zhì)性,一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制是指幾種不同的基因分別作用于同一器官的發(fā)育過(guò)程，產(chǎn)生相似的表型效應(yīng)。先天性聾?。旱湫偷倪z傳異質(zhì)性病例。有35個(gè)不同的基因座位資料統(tǒng)計(jì)：70%AR、8~10%AD、1.5%XR還有20%環(huán)境因素。,遺傳早現(xiàn),一些遺傳病在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。,遺傳印記,一對(duì)等位基因由于其來(lái)源不同，而表現(xiàn)出功能上的差異。,

20、從性遺傳,位于常染色體上的基因，由于特別的差異而顯示出男女性分配比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。,限性遺傳,位于常染色體上的基因，由于表達(dá)性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。,X染色體失活,顯示雜合子,擬表型,由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。如風(fēng)疹病毒等環(huán)境因素對(duì)發(fā)育中的胚胎細(xì)胞的損傷類似于基因突變的作用，使表型發(fā)生同樣的改變。,同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,同一基因的