浙江金立源藥業(yè)西洛他唑片學(xué)術(shù)

1、西洛他唑 Cilostazol,,®,擴(kuò)張周?chē)鷦?dòng)脈 的 抗血小板聚集藥,磷酸二酯酶-3 ( PDE-3 ) 抑制劑,,研發(fā)背景,1988年,日本大冢制藥研發(fā), 商品名: 培達(dá) Pletal 1999年美國(guó)上市，F(xiàn)DA批準(zhǔn)適應(yīng)癥： 改善慢性動(dòng)脈閉塞癥缺血性癥狀近來(lái)熱點(diǎn)：預(yù)防腦中風(fēng)復(fù)發(fā)、抗血小板聚集和支架再狹窄2008年，金立源藥業(yè)成為原料供應(yīng)商2011年,金立源藥業(yè)仿制成功上市,,國(guó)產(chǎn)西洛他唑與進(jìn)口西洛他唑

2、人體生物等效性研究,多項(xiàng)國(guó)內(nèi)健康人體對(duì)比研究表明:二者主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度上具有生物等效性結(jié)論:二者藥效是相同的,參考文獻(xiàn): J．中國(guó)藥學(xué)雜志,2005. 12 (40):926-928 J．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005. 12 (25) :1133-1136 J．中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2004. 6 (20):426-429

3、 J．中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2004. 5 (2O):363-365 …….,,西洛他唑化學(xué)結(jié)構(gòu)式,藥代動(dòng)力學(xué),單次口服100mg，達(dá)峰時(shí)間: 3小時(shí)口服生物利用度：90 % 消除半衰期（t1/2）：11～13H，數(shù)日達(dá)血藥穩(wěn)態(tài)血漿蛋白結(jié)合率: 95 ～ 98 %肝臟代謝與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)有關(guān),Reference :The Physician’s De

4、sk Reference (PDR®) 美國(guó)藥典,,作用機(jī)理: 抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP 含量 G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的產(chǎn)生cAMP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),Reference : [J]．Ann Pharmacother，2001．35(1)：48-56 [J]．Tsuchikane E，et al. Circulation，1999；100：21-26,5-cAMP,,信號(hào)分子,受體,G

5、蛋白,腺苷酸環(huán)化酶,ATPcAMP,激酶,ProPro-p,生理功能調(diào)節(jié),,,,,,,,,,,磷酸二酯酶- 3,血小板、血管平滑肌細(xì)胞,西洛他唑,,,,西洛他唑藥理效應(yīng),血小板,血管平滑肌,血管平滑肌細(xì)胞,抑制血小板聚集,,,,,,,,,cAMP,擴(kuò)張周?chē)鷦?dòng)脈血管,抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,,代謝調(diào)節(jié)劑：放大激素作用信號(hào)功能激素是信使分子，cAMP為“第二信使”,西洛他唑臨床應(yīng)用進(jìn)展,1、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞癥 PAD

6、 - 間歇性跛行 2 、抗血小板聚集，預(yù)防心臟支架再狹窄3、預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)( 心源性腦梗死除外 ),,動(dòng)脈粥樣硬化：從頭到腳的問(wèn)題Major manifestations of atherothrombosis,,PAD：死亡率高,1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 3–7. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 119–28

7、. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1973–1997. US: National Cancer Institute; 2000.4. American Diabetes Association’s Scientific Sessions June 1999,肺癌,嚴(yán)重PAD,結(jié)腸直腸癌,霍奇金淋巴瘤,乳腺癌,86%,44%,38%,18%,15%

8、,各種疾病的5年死亡率（%）,嚴(yán)重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直腸結(jié)腸癌,,跟著指南走Get With the Guideline,1、 《 跨大西洋外周動(dòng)脈疾?。≒AD）診療的多學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí)》 2000年TASC 第一版 、2007年TASC II 第二版 2、 《 外周動(dòng)脈疾病PAD診療指南》 2005年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)AHA /美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC 3

9、、 《 2007年下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾病診治中國(guó)專(zhuān)家建議》 4、 《 2008年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南》 PAD病人抗血栓治療原則,,跨大西洋外周動(dòng)脈疾?。≒AD）診療的多學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí) TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC )TASC 第一版 2000年,西洛它唑間歇性跛行：一線(xiàn)治療藥物,歐洲、美洲血管外科、血管內(nèi)科、心內(nèi)科、放射科等相關(guān) 14

10、個(gè)學(xué)會(huì)共同推出,建議15：間歇性跛行藥物治療西洛它唑是治療間歇性跛行的一線(xiàn)藥物證據(jù)表明：服用3 - 6個(gè)月西洛它唑，改善病人跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)的能力和生活質(zhì)量,跨大西洋外周動(dòng)脈疾病（PAD）診療的多學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí) TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC )TASC II 第二版 2007年,Journal of Vascular Surgery 2007;45:1S-67S, Euro

11、pean Journal Vascular & Endovascular Surgery 2007;33:S1-S75,美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)AHA /美國(guó)心臟學(xué)會(huì)ACC 2005年《外周動(dòng)脈疾病PAD診療指南》,有效改善PAD間歇性跛行, 增加步行距離試驗(yàn)性治療所有影響日常活動(dòng)、嚴(yán)重間歇性跛行伴心衰，不能使用,Circulation，2006, 113(11):e463,強(qiáng)烈推薦: PAD間歇性跛行首選藥物西洛他唑

12、 100 mg bid,,,西洛他唑臨床應(yīng)用進(jìn)展,1、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性病 PAD - 間歇性跛行 2 、抗血小板聚集，預(yù)防心臟支架再狹窄3、預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)( 心源性腦梗死除外 ),,抗血小板作用,抑制由ADP，膠原蛋白，腎上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力Inhibits platelet aggregation induced by ADP, collagen, adrenalin

13、e, arachidonic acid and thrombinMore potent in suppressing platelet aggregation than aspirin or ticlopidine,,Ann Pharmacother 2001; 35: 48-56Drugs & Aging 1999; 14: 63-71Arzneim Forschung 1987; 37: 563-566,抗血小板聚集幾

14、個(gè)特點(diǎn),100mg/天，對(duì)血小板聚集率的影響即可維持24小時(shí)可逆性抑制血小板,停藥48小時(shí)活性恢復(fù)對(duì)出血時(shí)間影響最小，聯(lián)合用藥不增加出血替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷可強(qiáng)化抗血小板聚集,,Reference : J. 中華醫(yī)學(xué)雜志.2005，85（40）：2850-2851 J．Circulation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.

15、 J．中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志.2006.14 (3) .170-172,,,,西洛他唑?qū)Σ环€(wěn)定心絞痛血小板功能的影響 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院張雪娟 王 楨 駱梅,中國(guó)老年病學(xué)雜志.2005,25(!):27-28,,,CS仍有較強(qiáng)抑制，AS基本消失 P>0.05,CS組=26, 100 mg／d口服；AS組=22,給予AS 300 mg／d口服,ADP誘導(dǎo)血小板聚集率%,西洛他唑：合并DM患者

16、防治RS顯著好于氯比格雷，包括三聯(lián)用藥,2000年P(guān)ark等發(fā)現(xiàn)：對(duì)合并DM患者RS率顯著低于氯比格雷。2005年Ahn Y與Lee SW 等報(bào)道：對(duì)DM患者DES后RS的防治療效2008年Ahn Y等發(fā)現(xiàn)：阿司匹林+西洛他唑+氯比格雷更顯著降低DM患者DES后RS發(fā)生率Lee SW 等發(fā)現(xiàn)，較阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林+氯比格雷+西洛他唑治療6個(gè)月后，更好降低RS發(fā)生率、管腔丟失程度。,[J]．Am JCardiol，200

17、0，86：499—503l[J]．Circulation，2005，112：2826—2832．[J]．Circ J，2008 Jan，72(1)：35—39 [J]．J Am Coll Cardiol，2008 Mar，51(12)：1181-1187．,,CREST研究：背景情況,美國(guó)佐治亞州Emory大學(xué)的John S. Douglas 博士等參與2004-10美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)季會(huì)報(bào)告結(jié)果 Dougals說(shuō)道：“這

18、意味著使用cilostazol治療 能夠?qū)⒃侏M窄危險(xiǎn)降低39.5%評(píng)論為“奇跡般的變化”,John S. Douglas Jr, MDEmory University HospitalAtlanta, GA,循證醫(yī)學(xué)： CREST研究西洛他唑三聯(lián)組, 降低再狹窄SR 39.5%,J．Circulation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,,,美國(guó)19家醫(yī)院的705例病人隨機(jī)、對(duì)照,西洛他唑200

19、mg/6m+氯吡格雷75mg//3m+阿司匹林100mg/6m,安慰劑/6m+氯吡格雷75mg//3m+阿司匹林100mg/6m,三聯(lián)組,二聯(lián)組,n=507,6個(gè)月,再次血管造影,p=0.0038,p=0.0006,p=0.0035,p=0.0188,J．Circulation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.,,三聯(lián)6個(gè)月治療方案：安全有效西洛他唑 + 阿司匹林 + 氯吡格雷,糖尿病降低再狹窄更好，17%

20、 & 37% 小血管病變（＜3mm），22% & 34% 心梗和中風(fēng)等主要不良事件無(wú)顯著差異 出血與再住院率基本相同,,循證醫(yī)學(xué)： CREST研究,西洛他唑臨床應(yīng)用進(jìn)展,1、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性病 PAD - 間歇性跛行 2 、抗血小板聚集，預(yù)防心臟支架再狹窄3、預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)( 心源性腦梗死除外 ),,西洛他唑cilostazol在卒中二級(jí)預(yù)防中減輕顱內(nèi)出血的作用,2007年6月ESC（歐洲卒中大會(huì)）

21、北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科黃一寧教授報(bào)告了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究研究顯示,西洛他唑--- 減少缺血性卒中與阿司匹林作用相當(dāng) --- 能顯著降低嚴(yán)重顱內(nèi)出血發(fā)生率,,西洛他唑與阿司匹林對(duì)缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的聯(lián)合調(diào)查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中風(fēng)后，：一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，試點(diǎn)研究,Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperati

22、on investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study.,Huang Y, et al. Lancet Neurol 2008; 7: 494-9.,,,,平均隨訪12-18月,ASA 100 mg qd.,n = 720,R,西洛他唑100 m

23、g 2／d,主要終點(diǎn)事件：卒中的復(fù)發(fā)(缺血性卒中、出血性卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血),6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中,n = 360,n = 360,入組和研究結(jié)束時(shí)頭顱MBI檢查 除常規(guī)T1、T2、彌散加權(quán)成像(DWI)和T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。,CASISP研究,CASISP研究結(jié)果顯示: 阿司匹林組腦出血事件顯著多于西洛他唑組

24、 (P=0.034),中華內(nèi)科雜志. 2008,47(11):918,兩組的危險(xiǎn)比為0.62(P=0.185),CASISP研究結(jié)果顯示: 預(yù)防卒中復(fù)發(fā)：西洛他唑療效優(yōu)于阿司匹林,5%,,,,,,,,,,,,,,,,2.67%,,3.62%,,2.33%;,6.41%,0,1%,2%,3%,4%,治療180天時(shí),治療540天時(shí),,CA,,ASA,卒中復(fù)發(fā)率

25、(%),38.1%,使相對(duì)危險(xiǎn)下降,,6%,中華內(nèi)科雜志. 2008,47(11):918,,CASISP研究結(jié)果顯示,與阿司匹林相比,西洛他唑可能更為安全有效,有多個(gè)微出血點(diǎn)的患者應(yīng)慎重選擇阿司匹林治療,這部分患者,可選用西洛他唑?yàn)榘⑺酒チ盅a(bǔ)充或替代藥物。2008年2月中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)培達(dá)增加新適應(yīng)癥: ---- 預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)(心源性腦梗死除外),,Lancet Neurol. Published online May 5,

26、2008Journal Watch Cardiology May 28, 2008Lancet Neurol 2008 Jun; 7:494,,不良反應(yīng)大范圍臨床研究顯示發(fā)生率較少,最常見(jiàn)不良事件由血管擴(kuò)張引起- 頭痛- 心悸、心率加快偶有皮疹等過(guò)敏反應(yīng)少數(shù)患者有消化道出血、血尿等癥狀,,,,不 良反應(yīng)應(yīng)用西洛他唑1647例患者董智慧 符偉國(guó) 王玉琦復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科,中國(guó)臨床醫(yī)學(xué).2009,16(4):5

27、14-515,首先采用小劑量給藥法：50 mg／a服藥，每隔2 d加量50 mg，1 wk內(nèi)即可達(dá)到200 mg／a的目標(biāo)量增加西洛他唑用藥量同時(shí)，適當(dāng)增加β受體阻滯劑用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用該方法：80％有副作用患者堅(jiān)持服用了6 mo西洛他唑．,經(jīng)驗(yàn),西洛他唑頭痛、心悸等癥狀處理經(jīng)驗(yàn),西洛他唑適應(yīng)癥,1.本品具有血管擴(kuò)張作用及抗血小板功能作用，可用于治療由動(dòng)脈粥樣硬化、大動(dòng)脈炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致的慢性

28、動(dòng)脈閉塞癥。  2.預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)(心源性腦梗死除外),,禁忌癥,出血性疾病患者，如血友病活動(dòng)性消化性潰瘍、血尿、咯血等出血傾向者嚴(yán)重心衰（心功能3級(jí)以下）病人重癥肝、腎功能障礙患者( 肌酐清除率 <25ml／mjn和透析患者中慎用),,,心血管病學(xué)進(jìn)展.2009，30（3）：430-434,用法與用量,常規(guī)劑量：50-100mg，一日兩次餐前半小時(shí)和餐后2小時(shí)后服用 適合時(shí)間（9～10Am — 9～

29、10Pm）PDA病人：長(zhǎng)期或終生用藥PCI后血管再狹窄治療CAC三聯(lián)方案： 西洛他唑+ ASA + 氯吡格雷 連續(xù)服用6-9個(gè)月以上,50mg / 片,,總結(jié),■磷酸二酯酶Ⅲ(PDE- Ⅲ)抑制劑■三大藥理作用：抗血小板聚集 擴(kuò)張周?chē)?抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖■PAD 、間歇性跛行，首選用藥