王華慶教授霍奇金淋巴瘤治療思考與最新進展

1、霍奇金淋巴瘤治療回顧與最新進展王華慶南開大學天津人民醫(yī)院腫瘤診治中心天津市中西醫(yī)結合腫瘤研究所huaqingw@163.com,概 述,WHO 分類將HL 分為兩種主要類型 結節(jié)性淋巴細胞為主型（NLPHL，5％） 經典型（CHL，95％）中國抗癌協會淋巴瘤專業(yè)委員會病理學組(數年回顧性調查) 我國HL僅占全部惡性淋巴瘤的9%左右[1] 遠低于歐美國家近30%的發(fā)病率[

2、2]男性發(fā)病率高，男性：女性約1.3:1.0 西方國家，HL發(fā)病呈典型的年齡雙峰分布 (15-30歲以及≥55歲),1.Prof.Lixiaoqiu, etc. A national study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group (CLSG).2. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30，

3、,霍奇金淋巴瘤的特點,最容易治愈的腫瘤患者表現出異質性－生物學特征－臨床表現－預后轉歸分子生物標志物并未常規(guī)應用至臨床實踐中治療多依據臨床因素指導,霍奇金淋巴瘤的治療個體化與長期生存,初始治療治愈率高,少見合并癥樂觀的生存期生殖能力影響繼發(fā)腫瘤心臟毒性肺毒性生活質量,分期,危險分層,HL的分期標準,HL的分期和治療選擇,*GHLSG定義的早期HL危險因素：縱隔大腫塊，血沉增快，結外疾病，累及結內區(qū)域&

4、gt;2,Younes; A ;JCO 2012,,早期預后良好者：GHSG HD10研究,1.排除標準：存在3處及3處以上病灶、或任何E病變、縱膈淋巴結腫塊型腫大、ESR>50、或伴B癥狀時ESR>302.入組1370例患者，2×2析因設計，4×ABVD或2×ABVD后繼以30Gy或20Gy的IFRT,Engert et al N Engl J Med 2010;363:640,I/II期無

5、危險因素患者,4xABVD,4xABVD,30 Gy IF,20 Gy IF,30 Gy IF,2xABVD,2xABVD,20 Gy IF,早期預后良好者：GHSG HD10 研究,Engert et al N Engl J Med 2010;363:640,四組OS無顯著性差異,早期預后良好者：GHSG HD13研究,入組1294例患者(2003.01 – 2009.09),ABVD646例,623例（96％）,620例（96％）

6、,1243例患者意向分析,AVD648例,1137例患者有效分析,566例（88％）,571例（88％）,Karolin Behringer et.al EHA 2014,#S1290,AV167例,ABV198例,,,2005.09,2006.02,A：多柔比星；B：博來霉素；V：長春堿，D：達卡巴嗪,非劣效性Ⅲ期研究主要終點：無治療失敗生存（FFTF）,早期預后良好者：GHSG HD13研究,ABVD, ABV,

7、AVD, AV組5年FFTF 為 93.1%, 81.4%, 89.2%, 77.1%；5年FFTF 證實AVD不劣于ABVD,Karolin Behringer et.al EHA 2014,#S1290,UK NCRI Ⅲ期RAPID研究設計,ABVD X 3周期,PET(N=571),*6例患者沒有隨機化**25例患者沒有接受放療1-2分：PET陰性；3－5分：PET陽性,Radford J et al.Pro

8、c ASH 2012;Abstract 547,PET陰性(N=420)*,PET陽性(N=145),R,繼續(xù)第4個周期的ABVD，后IFRT,IFRT 30Gy(n=209)**,無其他治療(n=211),非劣效性比較,主要研究終點：PFS,有反應者,中位隨訪48.6 個月的事件,3個周期ABVD后74.6%的患者PET陰性 IFRT 組死亡7例 : 2例接受放療: 1例蕈樣肉芽腫，1例心衰5例沒有接受放療:1例血管免疫母T細胞

9、淋巴瘤(AITL) , 2例肺炎, 1例腦內出血呼吸衰竭,1例未知原因,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,,,3年PFS: 94.5% vs 90.8%HR＝1.51， IFRT占優(yōu), p = 0.23,3年 PFS: 97% vs 90.7%HR＝2.39，IFRT占優(yōu), p = 0.03,ITT人群 (n = 420),接受了隨機分組治療人群分析(n = 392),RAPI

10、D研究PET陰性人群PFS結果,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,,ITT 人群(n = 420),3年OS無顯著差異，放療組與無治療組分別為97.1％vs 99.5%,無治療組略有獲益（HR=0.15,P=0.07）,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,RAPID研究PET陰性人群OS結果,RAPID研究結論,PET評估

11、可以鑒別早期HL患者3個周期ABVD方案治療后預后良好的人群關鍵在于：– 質量評估下的PET影像采取– PET結果判斷的中央評估審核– PET陰性結果的保守定義PET指導下的治療對于患者10年乃至20年的生存和死亡影響需要長期的隨訪結果證實,早期預后良好者：正在開展的HD16研究,*縱隔大腫塊；結外病變；多處病灶,非劣效性設計，主要研究終點：PFS,http://www.clinicaltrials.gov,HL的分期定

12、義和治療選擇,*早期HL危險因素：縱隔大腫塊，血沉增加，結外疾病，累及結內區(qū)域>2,Younes; A ;JCO 2012,,早期預后不良者：增加化療強度,隨機入組1528例患者*HD14研究,4×ABVD,2×BEACOPPesc,30 Gy IF,2×ABVD,* a:縱隔大腫塊；b:結外病變；c:血沉增加;d:≥3個病灶,30 Gy IF,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;3

13、0(9):907,主要終點：FFTF次要終點：PFS，治療相關毒性,A組,B組,HD14：FFTF與PFS結果,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):907,BEACOPPesc組5年FFTP(94.8%vs 87.7%)和PFS率(95.4％vs89.1％)均優(yōu)于ABVD組,HD14：安全性分析,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):907,,H11（GHSG）,早期預后不良的患者

14、1395例患者隨機分為4組：4XABVD ＋ 30Gy IFRT4XABVD ＋ 20Gy IFRT4XBEACOPPbaseline ＋ 30Gy IFRT4XBEACOPPbaseline ＋ 20Gy IFRT總體人群5年無治療失敗（FFTF）率為85％，OS率為94％若給予20GyIFRT，BEACOPPbaseline優(yōu)于ABVD方案，但在30Gy組兩種誘導方案療效無差異，尚不能得出4周期ABVD聯合20G

15、y劣于30Gy的結論結論：4周期ABVD聯合30GyRT 是標準方案,J Clin Oncol 2010,單純化療vs放療：NCIC/ECOG研究,J Clin Oncol 2005,,P＝0.4,,P＝0.4,正在進行的HD17研究,2×BEACOPPesc,2×ABVD,I,IIA伴a-d危險因素IIB伴c,d危險因素*,* a:縱膈大腫塊；b:結外病變；c:血沉增加;d:≥3個病灶,PET＋,PET－,I

16、F vs IN 20Gy,無放療,http://www.clinicaltrials.gov,早期HL的定義和治療選擇,*GHLSG定義的早期HL危險因素：縱膈大腫塊，血沉增加，結外疾病，累及結內區(qū)域>2,Younes; A ;JCO 2012,,晚期HL的治療問題,標準的誘導治療手段是什么？ ABVD or escBEACOPP?PET能否指導我們個體化治療？早強化方案：2escBEA PETpos

17、 ABVD晚強化方案：2ABVD PETpos escBEA,晚期HL的誘導化療之爭,晚期HL的化療方案,首個成功方案,目前標準方案,探索方案,大多數學者認為，ABVD 可作為III-IV 期HL標準一線化療方案,劑量強度與晚期HL療效相關,StandfordV方案,Standford V方案是在MOPP／ABVD基礎上改良的一個7藥聯合方案 在Ⅱ期臨床研究中，142例患者(Ⅲ-Ⅳ期或Ⅰ-Ⅱ

18、期縱隔HL)接受了該方案治療，5年PFS及OS分別為89％和96％，沒有第二白血病的發(fā)生與ABVD方案比較療效如何？,J Clin Oncol, 2002,20(3):630,ABVD方案的結局與事實！,美國Ⅲ期組間臨床試驗(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案,*：cCR示臨床完全緩解;**：ABVD組僅對大塊縱隔病變放療；StandfordV組對>5cm和脾侵犯病變放療,J Clin Onc

19、ol, 2013,31(6):684,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,ABVD方案的結局與事實！,美國Ⅲ期組間臨床試驗(E2496)在晚期HL中比較ABVD方案與StanfordV方案,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,中位隨訪6.4年后,兩組FFS(ABVD組74%，Stanford V 組71% )無差異,中位隨訪6.4年后,兩組OS(均為88％)無差異,J Clin Oncol,

20、 2013,31(6):684,ABVD方案是否需要改善？,ABVD方案中博來霉素的肺毒性在特定亞組，ABVD有效性降低III/IV期患者，5年FFS約65％在>65歲的患者，5年FFS差70％的腫瘤長期控制率并不足夠好 有效性需提高?。?J Clin Oncol, 2013,31(6):684,BEACOPP方案（Base 和esc）,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,1 最

21、大2.0mg 2 mg/m2,晚期HL的GHSG HD15研究,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,Andreas Engert, Lancet 2012; 379: 1791–99,IIB期，危險因素a,b*III期和IV期,8xBEACOPPescEPO/安慰劑,6xBEACOPPescEPO/安慰劑,8xBEACOPP14EPO/安慰劑,再分期,PR＆殘留病灶≥2.5 cm,NO,YES,PET-,

22、PET+,殘留病灶30 Gy放療,*危險因素：a.縱膈大腫塊b.結外病變,隨訪,主要終點：FFTF,隨機多中心開放標簽的III期非劣效性研究,6 escBEACOPP GHSG HD15研究,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,Andreas Engert, Lancet 2012; 379: 1791–99,6×Besc組：89.3%8×B14組：85.4%8×Besc組：8

23、4.4%,6周期的Besc組5年FFTP不劣于其他兩組,GHSG HD9研究 隨訪10年結果,各方案結束后對大于5cm原病變部位進行放療。,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,,主要終點：無治療失敗生存率（FFTF）次要終點：OS和治療轉歸,GHSG HD9 隨訪10年結果,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,三組FFTF分別為82%、70%和64%，BEACOPP強化方案顯著優(yōu)于

24、BEACOPP基礎方案組（P<.0001),三組OS率分別為75％，80％和86％（P<0.001）；BEACOPP強化方案組OS顯著優(yōu)于BEACOPP基礎方案組（P=0.0053）,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,GHSG HD9 隨訪10年結果,對于60~65歲患者，BEACOPP強化方案組與COPP/ABVD組FFTF和OS均無顯著差異,J Clin Oncol, 2009,27(27):

25、4548,GHSG HD9 隨訪10年結果,三組繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率分別為5.7％，6.6％和6.0％(P=0.82),三組繼發(fā)AML/MDS發(fā)生率分別為0.4％，2.2％和3.2％（P=0.03）,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,GHSG HD9 隨訪10年結果,BECOAPP強化方案FFTF和OS均優(yōu)于其他兩組亞組分析顯示BECOAPP強化方案的OS增加只限于中危組60歲以上患者三種方案之間的FFTF

26、和OS未發(fā)現明顯差異BECOAPP強化方案10年AML/MDS累積發(fā)病率高(P=0.03）在HD12研究中，4年隨訪顯示強化方案繼發(fā)AML/MDS的風險僅為0.9％（HD12）。在HD9試驗中，70％患者接受額外放療；HD12試驗1502例患者中僅38％接受放療。BEACOPP強化方案生殖毒性更為嚴重,GHSG HD9 隨訪10年結果,EORTC 20012: 研究設計,首項頭對頭比較ABVD與BEACOPP方案的隨機Ⅲ期研究

27、,Carde PP, et al. ASCO 2012. Abstract 8002.,ABVD: 56-day cycles of doxorubicin 25 mg/m2 on Days 29, 43; bleomycin 10 mg/m2 on Days 29, 43; vinblastine 6 mg/m2 on Days 29, 43; dacarbazine 375 mg/m2 on Days 29, 43Dose-esc

28、alated BEACOPP: 21-day cycles of bleomycin 10 mg/m2 on Day 8; etoposide 200 mg/m2 on Days 1-3; doxorubicin 35 mg/m2 on Day 1; cyclophosphamide 1200 mg/m2 on Day 1; vincristine 1.4 mg/m2 on Day 8; procarbazine 100 mg/m2

29、on Days 1-7; prednisone 40 mg/m2 on Days 1-14BEACOPP: 21-day cycles of bleomycin 10 mg/m2 on Day 8; etoposide 100 mg/m2 on Days 1-3; doxorubicin 25 mg/m2 on Day 1; cyclophosphamide 650 mg/m2 on Day 1; vincristine 1.4 m

30、g/m2 on Day 8; procarbazine 100 mg/m2 on Days 1-7; prednisone 40 mg/m2 on Days 1-14,既往未治, 預后較差, III/IV期HL(N = 549),ABVD(n = 275),BEACOPPdose-escalated(n = 274),,,主要終點：EFS,BEACOPPbaseline,BEACOPPbaseline,ABVD,ABVD

31、,4 cycles,2 cycles,2 cycles,根據中心和IPS (3 vs ≥ 4)分層,If PR≥ 50%,If PR≥ 75%or CRu,兩組4年EFS和OS相似 BEACOPP組PFS更占優(yōu)First EFS events well distributed among treatment armsEarly discontinuation, no CR/CR after 8 cycles, dis

32、ease progression or relapse, or death,Carde PP, et al. ASCO 2012. Abstract 8002.,EORTC 20012: 生存分析,早期強化方案：AHL2011研究,NCT 00515554http://www.clinicaltrials.gov,III/IV期，IIB高危 HL患者,美國/英國/意大利以及以色列研究：晚期強化方案,2ABVD PETpo

33、s escBEA,http://www.clinicaltrials.gov,基于中期PET評估的Ⅱ期S0816研究,Press O et.al. Hematol Oncol. 2013;31(suppl 1).,基于中期PET評估的S0816研究PFS結果,Press O et.al. Hematol Oncol. 2013;31(suppl 1).,UK RATHL 試驗,P.M.W Johnson 2015ICML

34、 Abstract 008,晚期HL IPS 0－7,2周期ABVD足劑量給藥,PET2+,PET2-,4周期BEACOPP-14或者3 eBEACOPP,RT或挽救方案,4周期ABVD,PET1分期,PET2,PET3+,PET3-,PET3,隨機化,4周期AVD,隨訪（無RT）,2周期BEACOPP-14或1 eBEACOPP無放療,中位隨訪18個月主要終點：PFS,UK RATHL 試驗初步結果（IPS分層）,P.M.W

35、 Johnson 2015ICML Abstract 008,總體人群3年PFS為82.5％，3年OS為95％2周期ABVD方案治療后84％患者PET陰性： －ABVD組3年PFS 85％；AVD組3年PFS 84％；每組僅14例死亡事件ABVD方案后16％患者PET陽性：3年PFS為70％,UK RATHL 試驗說明了什么？,P.M.W Johnson 2015ICML Abstract 008,2周期ABVD方案后P

36、ET陰性的患者放棄博來霉素是安全的；PET陽性患者接受BEACOPPesc方案目前來看預后較好，也證實了S0816研究的結果；在HL中，PET掃描并不是“全部（total）”的答案，2個周期ABVD方案后PET陰性的患者中仍然有15％后續(xù)出現PFS事件，再一次證實了S0816的經驗,未來？,從傳統(tǒng)治療到靶向治療,CD30于即被1985年發(fā)現存在于霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤表面，然而針對CD30的非偶聯抗體 cAC10 其臨

37、床活性甚微而細胞毒藥物因為其毒性過強亦不可以單獨應用，Brentuximab vedotin通過偶聯細胞毒制劑增加了臨床活性，同時避免了過高的毒性反應,Expert Rev. Hematol. 6(4), 361–373 (2013)J. Clin. Oncol. 25(19), 2764–2769 (2007).Br. J. Haematol. 146(2), 171–179 2009).,Brentuximab vedoti

38、n的加入能在保證療效的同時降低死亡率？,Younes A.et al J Clin Oncol 2012,ECHELON-1：AVD＋brentuximab vedotin 對比ABVD方案治療晚期HL的III期研究,NCT01712490 Clinicaltrials.gov,主要終點：PFS,III/IV期初治cHL,R,AVD+A ×2周期,ABVD ×2周期,疾病評估,Deauville 評分1－4,AVD+

39、A ×4周期 orABVD ×4周期,Deauville 評分5,AVD+A ×4周期 orABVD ×4周期,劑量密集的替代治療臨床醫(yī)生的選擇,隨訪,,C2D22,I期研究：BV聯合ABVD肺毒性增加,Ansell S et al. ASH 2012,AETHERA：brentuximab vedotin 對比安慰劑治療移植后高危復發(fā)難治HL的III期研究,NCT01100502 C

40、linicaltrials.gov,隨機，雙盲，安慰劑對照多中心研究,≥18高危難治HL移植后30-45天ECOG 0或1臟器功能正常,R,Brentuximab vedotin1.8mg/kg q3wk+BSC,安慰劑＋BSC,主要終點：PFS次要終點：OS，安全性,最多16個周期,1,1,BEACOPP強化方案的毒性譜,EAC,Bleomycin,Oncovin,Procarbazine,Prednisone,Br,Da

41、carbazine,Dexamethasone,未來治療方案的演變？,含Brentuximab vedotin的改良BEACOPPesc方案,CCO Formulary - March 2013,6XBRECADD方案急性毒性反應（n＝38例）,Peter Borchmannet.al EHA 2014,#S1292,PD-1抑制劑,Brahmer et al N Eng J Med 2012;366:2455Topalian et

42、 al Neng J Med 2012;366 2443-54,PD-1與其配體結合可導致T細胞功能短暫的下調Nivolumab和Pembrolizumab是全人源化抗PD-1抗體，可選擇性抑制PD-1和PD-L1/PD-L2間的相互作用PD-1單克隆抗體治療在大部分實體瘤中有單藥活性,Nivolumab在R/RHL中的活性,Armand et al ASH 2014,GHSG正在開展的HD21研究,2xBrECADD,

43、2xBEACOPPesc,多中心隨機化研究,中央PET評估,,,4xBEACOPPesc,4xBrECADD,治療結束和殘留病灶>2.5cm；PET陽性:Rx;PET陰性：隨訪,http://www.clinicaltrials.gov,未來趨勢：傳統(tǒng)治療與靶向治療的結合,治療HL的臨床實驗新藥,806040200,利妥昔單抗在HL中的應用依據,Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385

44、–390,CD20的表達（IHC） ～98％ 20％～30％,目前多認為，HL中的RS細胞來源于B細胞,利妥昔單抗在LPHL中的應用美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究,中位隨訪13個月，ORR率100％治療開始中位隨訪9個月，9例患者復發(fā)，其中7例來自于PR的患者復發(fā)患者多有組織學轉化，只有3例為復發(fā)LPHL,Blood. 2003 Jun 1;101(11):4285-9.,利妥昔

45、單抗在LPHL中的應用美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究,J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.,CD20+，CD15－，CD30－的初治或經治(n＝18)的HL39例(ECOG 0-2),R治療(n=23),R+MR(n=16),主要終點：PFS次要終點：CR和ORR,A組,B組,R用法：375mg/m2，1周1次，共4次R維持用法：375mg/m2，1周1次，4周，6個月間隔，維持

46、2年,來自斯坦福和華盛頓大學醫(yī)院1999－2006年,利妥昔單抗在LPHL中的應用美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究,J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.,ORR率100％，26例(67%)患者達CR，13例(33%)PR初治和經治患者間ORR相似,利妥昔單抗在LPHL中的應用美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究,R組中位隨訪9.8年，R+MR組中位隨訪5年，兩組中位PFS分別

47、為3年和5.6年,兩組OS均未達到兩組治療相關不良反應很少，無3～4級不良反應,利妥昔單抗在LPHL中的應用美國Stanford研究組開展的Ⅱ期研究,在初治患者中，R組與R+MR組中位PFS分別為1.9年和5.6年（P＝0.37）,初治患者,經治患者,在經治患者中，R組與R+MR組中位PFS分別為3.4年和6.35年,研究結論,利妥昔單抗在初治和經治NLPHL中均有活性，與惰性NHL一致，R維持治療似乎可以延長緩解時間，但研究樣本量

48、小，結論尚不確定R單藥并不能治愈NLPHL，主要考慮在復發(fā)NLPHL中應用；考慮到NLPHL發(fā)病率低，相關隨機對照臨床研究的開展充滿挑戰(zhàn)鑒于R單藥在NLPHL中出色的有效率和安全性，未來R聯合化療可能是臨床研究者的合理考慮另外，應注意NLPHL轉化為侵襲性B細胞淋巴瘤的風險，所以強調在長期隨訪中再次活檢的重要性,J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.,Phase II R-ABVD Ve

49、rsus ABVD for Advanced Stage Classical Hodgkin Lymphoma(NCT00654732),Rituximab in Primary Lymphocyte Predominant Hodgkin´s Disease(RIPL) (NCT00346684),Study of Rituximab and Brentuximab Vedo

50、tin for Relapsed Classical Hodgkin Lymphoma (NCT01900496),Rituximab and Combination Chemotherapy in Treating Patients With Newly Diagnosed Stage II, Stage III, or Stage IV Hodgkin‘s Lymphoma（NCT00369681）,正在進行中……,Can