兒童霍奇金淋巴瘤34例臨床研究

1、兒童霍奇金淋巴瘤34例臨床研究,段彥龍 張永紅* 金玲 楊菁 張蕊 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心,背景,兒童HL是一組惡性程度相對低、可治愈的腫瘤與西方國家比較，中國兒童HL的發(fā)病率較低，僅占兒童淋巴瘤的15-20%發(fā)達(dá)國家約95%早期HL及85%中、晚期HL患兒得以長期存活，國際上兒童HL的治療目標(biāo)已經(jīng)發(fā)展為治愈疾病而盡量避免發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥,背景,國外報(bào)告16歲以下HL治療結(jié)束隨訪30年內(nèi)第二

2、腫瘤的累積發(fā)生率甚至達(dá)到了26.3%探討我國兒童HL臨床特征、提高療效、進(jìn)一步減少其治療相關(guān)毒性作用應(yīng)用根據(jù)患兒不同危險(xiǎn)度分組以及治療反應(yīng)采用分層治療方案、同時(shí)減少應(yīng)用遠(yuǎn)期毒副作用大的藥物,對象與方法,2003年1月～2009年4月我院治療的霍奇金淋巴瘤患兒共39例；其中HL2003方案（改良CCG5942）治療兒童霍奇金淋巴瘤共34例 全部病例行活檢病理形態(tài)及免疫組化檢查參照WHO2001病理分型標(biāo)準(zhǔn)診斷分型An ar

3、bor分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期根據(jù)患兒治療前危險(xiǎn)因素將患兒分成低危、中危、高危三個(gè)治療組,,分組定義 低危所有ⅠA，ⅡA無其他危險(xiǎn)因素患兒 中危Ⅱ期、Ⅲ期無危險(xiǎn)因素患兒 高危所有Ⅳ期以及伴B組癥狀、有危險(xiǎn)因素的各期患兒危險(xiǎn)因素定義 肺門區(qū)受累； 大于4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)受累；

4、 縱膈淋巴結(jié)直徑≥胸廓直徑的1/3 巨大瘤塊(單個(gè)淋巴結(jié)或成團(tuán)的淋巴結(jié)最大直徑>10cm)； B組癥狀B組癥狀定義為至少有以下一項(xiàng)癥狀 體重減輕>10%； 反復(fù)發(fā)熱>39℃、 嚴(yán)重盜汗,治療方案,病理證實(shí)EBV陽性，治療早期予更昔洛韋5mg/KgQ12h靜點(diǎn)治療1～2周BCH-HL2003（改良的CC

5、G5942）方案 根據(jù)不同分期、不同危險(xiǎn)因素及對治療反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行4～6個(gè)療程的聯(lián)合化療及伴或不伴低劑量受累野放療治療，總療程4～8個(gè)月化療前、中期以及化療結(jié)束（放療前）進(jìn)行瘤灶評(píng)估并根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整治療方案低危患兒及中危女性患兒中、后期評(píng)估完全緩解者不放療； 男性以及女性未達(dá)完全緩解者、所有高?；純哼M(jìn)行20Gy ～25Gy低劑量受累野放療（IFRT）IFRT于全部化療結(jié)束、骨髓抑制恢復(fù)后進(jìn)行。,低危（ C

6、OPP/ABV ）,環(huán)磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天甲基芐肼 100mg/m2 PO 第1天～第7天強(qiáng)的松 40mg/m2 PO BID 第1天～第14天阿霉素 35mg/m2 IV 第8天博

7、來霉素 10u/m2 IV(5分鐘) 第8天長春花堿 6 mg/m2 IV推 第8天,（28天一個(gè)療程）共4個(gè)療程,中危,環(huán)磷酰胺 600mg/m2 IV 第1天長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天甲基芐肼 100mg/m2 PO 第1天～第7天強(qiáng)的松

8、 40mg/m2 PO BID 第1天～第14天阿霉素 35mg/m2 IV 第8天博來霉素 10u/m2 IV(5分鐘) 第8天長春花堿 6 mg/m2 IV推 第8天,（ COPP/ABV 、21天一個(gè)療程）共6個(gè)療程,高危,Cycle A (Ara-C/VP16, 21天一個(gè)療程)

9、 阿糖胞苷(Ara-C) 3 g/m2 IV 3小時(shí) Q12小時(shí) 共4次，第1、2天 依托泊甙(VP16) 200 mg/m2 IV 1小時(shí) Q12小時(shí) 共4次，第1、2天 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) Cycle B (即COPP/ABV,21天一個(gè)療程) Cycle C (CHOP, 21天一個(gè)療程) 環(huán)磷酰胺

10、 1200mg/m2 IV 20分鐘 QD 第1、2天 長春新堿 1.4 mg/m2 IV推（無最大量） 第1天 阿霉素 25mg/m2 IV 每日1次 第1、2、3天 甲基強(qiáng)的松龍 250 mg/m2IV Q6h x 4次 第1天 強(qiáng)的松 60mg/m2 P

11、O TID 第1天～第4天 粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF),,CycleA，B，C，A，B，C；共6個(gè)療程,療效判定與隨訪,判定方法：根據(jù)臨床癥狀、體征、骨髓象（胸骨、髂骨涂片以及髂后骨髓病理）以及影像學(xué)（X線平片、CT、MRI、B超、PET等）判定腫瘤受累部位以及腫瘤大小。參照霍奇金淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效 隨訪及時(shí)間： 化療期間住院治療

12、；化療休療期、放療期間每周1～2次門診隨診，停藥后第1年每2個(gè)月1次，第2年每3個(gè)月1次，2年后每4～6個(gè)月1次統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS13.0軟件 計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素的單因素分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log rank檢驗(yàn)。,臨床特點(diǎn),34例中男28例，女6例，男:女=4.7:1；年齡4歲1個(gè)月～14歲8個(gè)月，平均發(fā)病年齡8歲8個(gè)月；確診前病程1個(gè)月～16個(gè)月，平

13、均5.5個(gè)月 ；分期：Ⅰ期0例、Ⅱ期7例（20.6%）、Ⅲ期12例（35.3%）、Ⅳ期15例（44.1%）病理分型：全部為經(jīng)典型HL。 22例為混合細(xì)胞型（64.7%） 淋巴細(xì)胞為主型以及結(jié)節(jié)硬化型各6例（分別占17.6%） 無淋巴細(xì)胞消減型。 25例病理行LMP或EBER組化染

14、色，25例（100%）陽性。,臨床特點(diǎn),腫瘤危險(xiǎn)因素： 巨大瘤塊 17例（50.0%）； 大于4個(gè)淋巴結(jié)區(qū)受累16例（47.1%）； B組癥狀14例（41.2%）： 發(fā)熱12例（35.3%） 盜汗7例（20.6%

15、） 體重減輕4例（11.8%） 縱膈瘤塊直徑≥胸廓直徑的1/3-- 1例（2.9%）低危組 0例；中危組10例；高危組24例 共26例接受IFRT,治療結(jié)果,病例統(tǒng)計(jì)至2009年4月，全部患兒停化療，隨訪至2009年10月隨訪時(shí)間4個(gè)月～59個(gè)月，中位追蹤時(shí)間（26.1±16.3）個(gè)

16、月,治療結(jié)果,至2009年10月底，總體生存率（OS）100%、無事件生存率（EFS）94.1% 中危組 EFS 100%；高危組 EFS 91.7%；治療首療程后評(píng)估有效率100%；中期評(píng)估有效率100%，CR率64.7%，PR率35.3%6例化療結(jié)束評(píng)估提示PD，調(diào)整治療予IFRT后CR；2例化療結(jié)束后早期復(fù)發(fā)，均為HL2003高危組，復(fù)發(fā)后行自體干細(xì)胞移植再次緩解。,治療相關(guān)毒副作用,毒性反應(yīng)參照美國國

17、立癌癥研究所（NCI）藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)中、高?；純孩?Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)累積發(fā)生率分別為40.0%(4例)和70.8%（17例）主要為高?；純簯?yīng)用CycleA及CycleC后方案骨髓抑制，期間3例合并肺炎、1例合并肛周感染，無敗血癥發(fā)生，1例合并靜脈血栓，骨髓抑制均為可復(fù)性，平均恢復(fù)時(shí)間為7天；3例發(fā)生藥物性肝損害（谷丙轉(zhuǎn)氨酶均小于200IU/L），對癥護(hù)肝治療治愈；1例應(yīng)用CycleC方案后出現(xiàn)一過性心臟擴(kuò)大，無其他心臟嚴(yán)

18、重不良反應(yīng)報(bào)告；1例因治療期間EBV活動(dòng)，化療結(jié)束后合并免疫性溶血，后轉(zhuǎn)化為純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，予糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)；隨訪尚無第二腫瘤報(bào)告。,討論,兒童時(shí)期HL4歲以下罕見，以10歲-14歲青少年居多而EBV相關(guān)HL10歲以下兒童HL比例較之成人更高、而且以男孩居多通常與貧困的經(jīng)濟(jì)狀態(tài)相關(guān),,34例HL患兒確診時(shí)年齡4歲～15歲間，平均發(fā)病年齡8歲8個(gè)月 提示我國HL以學(xué)齡期兒童多見，男多于女，

19、 患兒發(fā)病平均年齡小于10歲，EBV陽性率高，大部分為混合細(xì)胞型、其次為淋巴細(xì)胞為主型以及結(jié)節(jié)硬化型（各約占15%），無淋巴細(xì)胞消減型,,患兒起病隱匿，進(jìn)展相對緩慢，大部分（94.8%）以頸部淋巴結(jié)腫大起病，病史及確診時(shí)間相對較長，平均近半年，并且本組病例B組癥狀多見，特別是發(fā)熱病人多，約占本組病人的44%來我院時(shí)多已晚期，Ⅲ-Ⅳ期的患兒約占71.8%，腫瘤浸潤廣泛，以多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)以及縱隔、脾臟受累居多，也有諸如腎臟、胃等少

20、見部位受累，也提示兒童HL診斷曲折，臨床容易誤診，確診時(shí)已廣泛轉(zhuǎn)移，因此臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對兒童HL的警惕和認(rèn)識(shí)。,,我們率先在國內(nèi)采用BCH-HL2003（即改良的CCG5942）方案共34例治療前即評(píng)估患兒危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)度分層決定化療方案并于治療早期、中期以及治療結(jié)束前評(píng)估療效。,,全部患兒早期治療反應(yīng)滿意，化療結(jié)束評(píng)估提示28例CR；6例PD病人經(jīng)調(diào)整治療，繼予IFRT后CR，及早避免了疾病復(fù)發(fā)。34例采用BCH-HL

21、2003方案的病人EFS高達(dá)94.1% 中危組預(yù)期5年EFS高達(dá)100%、高危組也達(dá)到了91.7%，與傳統(tǒng)治療方法結(jié)果比較療效顯著提高,,本組BCH-HL2003較之以往治療方案成功應(yīng)用COPP替換了MOPP方案，即應(yīng)用環(huán)磷酰胺替代氮芥，而且治療中明顯減少了蒽環(huán)類抗生素的累積量，減少了心臟毒性治療方案中還應(yīng)用依托泊苷及阿糖胞苷等強(qiáng)化治療高?；純阂栽鰪?qiáng)抗腫瘤作用，放療也嚴(yán)格限制照射野以及放療劑量,結(jié)論,兒童時(shí)期霍奇金淋巴瘤學(xué)齡兒