免疫耐受課件

1、(免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)),Immunological Tolerance & immune regulation,,,Part-1,免 疫 耐 受,,,(Immunological Tolerance),第十六章 免疫耐受,Outline of the lecture,IntroductionFactors affecting toleranceMechanisms of tolerance inductionIm

2、munological tolerance and clinic medicine,,,Introduction,1945年，Owen,,Dizygotic twins in cows,Experimental induction of tolerance ( Medawar 1953年),免疫耐受的研究簡史,天然耐受的形成與發(fā)現(xiàn)1945年，Owen的觀察：首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象。人工

3、誘導(dǎo)免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的實驗證實：新生期進(jìn)行皮膚移植，則不發(fā)生移植排斥反應(yīng) 。,MacFarlane Burnet（1899-1985）,Top Virologist; Top Epidemiologist Top Immunologist; 1960 Nobel prize winner,Burnet Clonal selection theory (1957),1957年，Burnet 提出的克隆

4、選擇選擇學(xué)說（clonal selection theory）：胚胎期接觸抗原可導(dǎo)致相應(yīng)免疫細(xì)胞克隆的清除，從而導(dǎo)致免疫耐受的形成。典型例子是自身耐受。1959年，Lederger 提出抗原刺激機(jī)體后，是產(chǎn)生免疫應(yīng)答還是免疫耐受，取決于免疫細(xì)胞的成熟程度。成熟的免疫細(xì)胞接受抗原刺激后，產(chǎn)生免疫應(yīng)答；不成熟免疫細(xì)胞接受抗原刺激后，則發(fā)生克隆流產(chǎn)（clonal abortion），引起免疫耐受。,20世紀(jì)70年代，Bretscher和C

5、ohn 提出，抗原誘導(dǎo)機(jī)體是產(chǎn)生免疫應(yīng)答，還是誘導(dǎo)免疫耐受，與淋巴細(xì)胞在識別抗原的同時是否還能獲得協(xié)同刺激信號的刺激有關(guān)。第二信號的缺失將導(dǎo)致免疫耐受。1994年，Polly Matzinger提出危險模式理論：是危險信號，而不是簡單的“非己識別”啟動了免疫應(yīng)答。機(jī)體的正常組織細(xì)胞，一旦發(fā)生感染、應(yīng)激、損傷、壞死，使其處于危險狀況時，即可向APC發(fā)出“危險信號”，從而活化APC，繼而活化T、B細(xì)胞，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。,1960 Nobe

6、l prize winner,,是指免疫活性細(xì)胞接觸特定抗原性物質(zhì)時所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。又稱為負(fù)免疫應(yīng)答。此抗原特稱為耐受原（tolerogen）。 免疫耐受具有免疫特異性，只對特定抗原不發(fā)生應(yīng)答。一般不影響機(jī)體免疫功能。,免 疫 耐 受 (Immunological tolerance),Immunologic features of tol

7、erance,It is an antigen-induced, active processLike immunologic memory, it is antigen specificLike immunologic memory, it can exist in B cells, T cells or bothLike immunologic memory, its easier to induce and lasts lo

8、nger in T cells than in B cell,需要 需要,免疫正應(yīng)答 免疫耐受抗原刺激 潛伏期 抗原特異性 免疫記憶 免疫反應(yīng) 效 應(yīng),,,,有 有,+ +,+

9、 +,強(qiáng) 無或弱,排斥異己 保護(hù)自身,免疫耐受與免疫正應(yīng)答的比較,免疫耐受的類型,根據(jù)免疫耐受形成的特點 天然免疫耐受（inborn tolerance） 獲得性免疫耐受（acquired tolerance）根據(jù)引起耐受抗原的不同 自身耐受（self-tolerance） 誘導(dǎo)性耐受（induced-tolerance）,根據(jù)免疫耐受形成部位的

10、不同 中樞耐受（central tolerance） 外周耐受（peripheral tolerance）根據(jù)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答的不同 完全耐受（complete tolerance） 部分耐受（portion tolerance）,Factors affecting tolerance,AntigenHost,Antigen,Property （抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)）Dose （抗原劑量）Route of injectio

11、n （抗原免疫途徑）Other factors,,,,1. 抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2. 抗原劑量T I 抗原：高劑量? B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量? T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受， high zone tolerance） 低劑量? T細(xì)胞耐

12、受（低帶耐受，low zone tolerance）,,,,,T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，發(fā)生快，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月－數(shù)年）；,B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）。,抗原劑量和T、B細(xì)胞耐受,,,3. 抗原免疫途徑 靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4. 其他因素 是否用佐劑等,Fac

13、tors affecting tolerancerole of antigen,,,Host,* 免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡） 胚胎期＞ 新生期＞ 成年期* 動物的種屬和品系（遺傳） 大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄類、靈長類* 機(jī)體生理狀態(tài) 用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。,Factors affecting tolerancethe role of host,Mech

14、anisms of tolerance induction,自身免疫耐受的機(jī)制,,,Central toleranceperipheral tolerance,自身免疫耐受(self tolerance) :又稱為固有免疫耐受(natural tolerance), 指正常機(jī)體對其自身抗原的耐受。,,自身免疫耐受發(fā)生在中樞和外周兩個水平,,,胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。,Central

15、tolerance/中樞免疫耐受,Deletion of lymphocytes specific for self antigens present in generative organs.,,central tolerance,T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中進(jìn)行陰性選擇,,克隆清除（clonal deletion）或克隆無能（clonal anergy）,,出生后形成自身耐受,未成熟B細(xì)胞與自身抗原結(jié)合,,,,消除自身反應(yīng)細(xì)胞,,

16、成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。,外周免疫耐受/peripheral tolerance,Deletion or anergy of lymphocytes that recognize self antigens in peripheral tissues.,,,peripheral tolerance,T細(xì)胞耐受自身反應(yīng)性T細(xì)胞1、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（AICD）2、協(xié)同刺激信號缺乏3、免

17、疫忽視4、免疫抑制作用 5、免疫豁免,B細(xì)胞耐受自身反應(yīng)性B細(xì)胞1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號而凋亡3、成熟B細(xì)胞清除4、輔助細(xì)胞缺乏5、成熟B細(xì)胞無能,T細(xì)胞免疫耐受,中 樞 耐 受（central tolerance）,外 周 耐 受（peripheral tolerance）,,,T細(xì)胞中樞耐受,陰性選擇（clonal deletion/克隆清除）,T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的陰性選擇,,,陰性選擇

18、是去除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，實現(xiàn)自身免疫耐受的關(guān)鍵步驟之一,經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞與髓質(zhì)DC和巨噬細(xì)胞提呈的自身肽/MHC復(fù)合物高親和力結(jié)合，則發(fā)生凋亡。,,,T細(xì)胞外 周 耐 受,自身反應(yīng)性T細(xì)胞逃避中樞耐受的原因,◇ 胸腺基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些自身抗原；◇自身抗原表達(dá)水平太低或與胸腺上皮細(xì)胞表面的MHC/多肽復(fù)合物親和力低。,,,外周免疫耐受機(jī)制,*活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（acitivation－induced cell death，AIC

19、D）*自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆無能（clonal anergy）*免疫忽視（clonal ignorance）*自身反應(yīng)性T細(xì)胞主動抑制（T cell mediated suppression）*免疫豁免（immunity privilege）,（1）活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（acitivation－induced cell death）,（2）克隆無能 （Clonal anergy）,,,（3）免疫忽視 (Immunological

20、ignorance),T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低, 或這類自身抗原濃度很低, 經(jīng)APC提呈,不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞,這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為免疫忽視。,（4）T 細(xì)胞抑制 ( T cell mediated suppression),,,Role of cytokines in suppression of cell-mediate immune

21、response,（5）免疫豁免（immunity privilege）,免疫豁免部位（immunological privileged sites）免疫豁免器官內(nèi)高表達(dá)FasL免疫豁免器官內(nèi)能產(chǎn)生多種抑制性的細(xì)胞因子，使淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受。,,,B細(xì)胞免疫耐受,中 樞 耐 受,外 周 耐 受,,,B細(xì)胞中樞耐受,克隆清除機(jī)制（陰性選擇） 自身反應(yīng)性B細(xì)胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的自身

22、抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動細(xì)胞程序性死亡，致克隆清除。,,,B細(xì)胞克隆無能 （Clonal anergy in B cells）,骨髓中未成熟Ｂ細(xì)胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”Ｂ細(xì)胞。,,,B細(xì)胞外周耐受,自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃避中樞耐受的原因,骨髓基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)某些外周器官的組織特異性抗原或機(jī)體成熟后表達(dá)的抗原；自身抗原表達(dá)水平太低或與BCR的親和力低。,

23、1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號而凋亡3、無能B細(xì)胞被清除4、輔助細(xì)胞缺乏5、成熟B細(xì)胞無能,,,B細(xì)胞外周耐受的可能機(jī)制,（1）未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡,Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋巴濾泡的概念： 只有進(jìn)入淋巴濾泡的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細(xì)胞和記憶性細(xì)胞。未進(jìn)入的B細(xì)胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后死亡。,,,,（2）缺少刺激信號而凋亡 缺少細(xì)胞因子（如IL-4）缺少CD40L協(xié)

24、同刺激信號發(fā)生凋亡,,（3）無能B細(xì)胞被清除,,,CD4+T細(xì)胞可殺死無能B細(xì)胞：活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)fasL，能與B細(xì)胞上的fas分子結(jié)合，啟動B細(xì)胞調(diào)亡信號。,（4）缺乏Th細(xì)胞的輔助,自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應(yīng)性B細(xì)胞，但Th不活化或Th細(xì)胞缺乏，不提供細(xì)胞因子，B細(xì)胞呈無能狀態(tài)。如Th細(xì)胞被活化，則引起自身免疫病。,,,缺乏Th細(xì)胞的輔助,成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致mIgM表達(dá)的下調(diào)

25、，成為“無能”B細(xì)胞?！盁o能”B細(xì)胞對抗原－抗原受體信號的傳遞能力顯著下降。,（5）成熟B細(xì)胞無能,,,,T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的主要區(qū)別,T細(xì)胞耐受 B細(xì)胞耐受,耐受原 TD抗原 TD、TI抗原抗原劑量 高或低 高誘導(dǎo)時間

26、 較短(24h) 較長(1-2周) 持續(xù)時間 較長(數(shù)月) 較短(數(shù)周)耐受的形成 較易 較難耐受的完全性 多為完全耐受 多為部分耐受,,,,Immunological tolerance and

27、clinic,,,免疫耐受的生物學(xué)意義,免疫耐受是機(jī)體免疫系統(tǒng)識別自己與非己的基礎(chǔ)，即免疫系統(tǒng)在建立對自身抗原耐受的基礎(chǔ)上，才能識別并排斥異己抗原，從而維持自身環(huán)境的穩(wěn)定。,Tolerance,hypersensitivityAutuimmunedisease,Rejection response,Some infection,,,,,tumor,+,-,Significance in clinic,,,口服免疫原，建立全身耐受靜

28、脈注射抗原，建立全身耐受性移植骨髓及胸腺，建立或恢復(fù)免疫耐受脫敏治療，防止IgE抗體產(chǎn)生防止感染自身抗原肽拮抗劑的使用,建立耐受,,,免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤患者的治療細(xì)胞因子及其抗體的合理使用多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子,打破免疫耐受,Immunological tolerance Tolerogeninborn tolerance

29、 acquired toleranceself-tolerance induced-tolerancecentral tolerance peripheral tolerancehigh zone tolerance low zone toleranceClonal dele

30、tion Activation-induced cell death，AICDClonal anergy Immunological ignoranceimmunity privilege T cell mediated suppression