藥物創(chuàng)新與研發(fā)模式探討打印版

1、,新藥研發(fā)與研發(fā)模式探討陳代杰,（一）新藥研發(fā)中的,3Me之特點,Me-too的基本含義是“我要模仿”,me-better的基本含義是“我要好些”,me-new的基本含義是“我要新的”,新藥研發(fā)之我見,結合本人長期的工作和學習體會，對在小分子化學藥物的新藥研發(fā)過程中的me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新活動提出一些自己的認識和觀點,1、新藥研發(fā)中的me-too類創(chuàng)新,me-too類創(chuàng)新活動仿制藥，也即非專利藥的研

2、發(fā)可以說是典型的me-too類創(chuàng)新活動主要特征:關鍵技術突破和集成創(chuàng)新，即運用一些公知的、成熟的理論和技術，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價廉質優(yōu)”的已有產品衡量標準：制造成本產品質量環(huán)境友好目的意義：降低對進口的依賴程度迫使進口產品降價出口競爭國際市場利用世界文明成果，做好仿制藥，是世界各國解決廣大老百姓看病難、看病貴的基本途徑，當今中國更是如此,一個仿制藥大國可能成為制藥強國嗎,?,我們不能成為世界制藥強國

3、的主要問題是：,當然，要想真正成為制藥強國，必須加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐,2、新藥研發(fā)中的me-better類創(chuàng)新,基本特征：運用一些公知的、成熟的理論和技術，規(guī)避已有的專利保護去發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢的新物質，從而形成專利新藥在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑與me-too類新藥相比，由于具有物質專利保護，其創(chuàng)新程度大大提高,,me-better類新藥的優(yōu)勢,一般而言，由

4、于這類新藥的作用靶標沒有改變，其臨床風險較小，且很多新藥已經確立了它們在臨床中的地位，具有較好的市場表現(xiàn)因此，由于這類新藥的公眾認可度較高，其市場研發(fā)成本也相應地較低,新結構藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流,過去的10年中（95年～06年）有20個新的抗菌藥物批準上市， 其中結構修飾的me-better類18個，全新結構的2個,,,新結構藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難 me-better類創(chuàng)新成為主流,新結構藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

5、 me-better類創(chuàng)新成為主流,其母體化合物截短側耳素早在上世紀50年代初已經被發(fā)現(xiàn) 結構類似物泰妙菌素1978年開始作為動物專用藥物,主要用于治療和預防細菌引起的豬和家禽的腹瀉、肺炎和支原體感染,瑞他帕林,延胡索酸泰妙菌素,新藥研發(fā)中的me-new 類創(chuàng)新,以獨特的資源優(yōu)勢為基礎，應用已有篩選模型發(fā)現(xiàn)的全新結構的新藥或先導化合物,抗瘧新藥蒿甲醚、抗早老性癡呆新藥石杉堿甲，以及腦血管類新藥丁苯肽,新靶點導向的藥物研發(fā),本世

6、紀初約有480個左右作用于分子水平的新靶點被發(fā)現(xiàn)隨著人類基因組計劃的提前完成，預測將發(fā)現(xiàn)3000多個新的藥物靶點然而，實際上發(fā)現(xiàn)的新靶點非常有限，仍約為500個左右因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點依然是藥物研發(fā)人員面臨的重要任務尋找多靶點藥物是當今的趨勢多靶點藥物是一個分子里面不同的基團同時作用在不同靶點之上，其自身的理化特點是單一的，不會影響其他藥物如盡管人們研發(fā)了鈉通道阻滯劑、鉀通道拮抗劑等多種藥物，但最后發(fā)現(xiàn)最有效的其實還是胺碘

7、酮，后者作用于多靶點,新靶點藥物----抗腫瘤,酪氨酸激酶（多種）抑制劑甲磺酸伊馬替尼( Imatinib mesylate, Gleevec ,格列衛(wèi)) 赫賽汀(herceptin，trastuzumab)—單克隆抗體吉非替尼( Gef itinib, Iressa , ZD1839)哺乳動物雷帕霉素標靶（mTOR）抑制劑----依維莫司 宮徑癌——人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染——抗腫瘤疫苗,甲磺酸伊馬替尼,吉非替尼,依維莫

8、司,新靶點藥物----抗腫瘤,組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑----Vorinostat /Suberoylanilide hydroxamic acid Zolinza; 默克公司,2006年10月獲得FDA批準 Istodax/ romidepsin;Gloucester Pharmaceuticals 2009年11月獲得FDA批準 HDACs在組蛋白中催化從乙?；嚢彼釟埢コ阴；?，導致基因表達的調節(jié),,Is

9、todax/ romidepsin,Suberoylanilide hydroxamic acid,Zolinza的發(fā)現(xiàn),這是被稱為組蛋白脫?；敢种祁愃幬锏牡谝粋€被批準的產品，也可以稱為表觀遺傳學藥物一些表觀遺傳學修飾，例如染色體、組蛋白和非組蛋白的折疊，組蛋白的?；图谆伎捎绊懙交虻谋磉_組蛋白酰基轉移酶可以將乙?；D移到組蛋白氨基末端的賴氨酸殘基上，并進而導致染色體的伸展一個原因是vorinostat可以使脫?；?/p>

10、的組蛋白累積，使染色體結構更開放，激活基因轉錄，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。 HDACs被認為是逆轉和癌癥有關的表觀遺傳學狀態(tài)的有希望的靶點,已上市和開發(fā)中的HDAC抑制劑,新靶點藥物---- DPP一4抑制劑--降糖,默克公司研發(fā)的第一個DPP一4抑制劑磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)2006年10月獲美國FDA批準上市2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復方制劑(Janumet)相繼上

11、市，主要用于2型糖尿病的治療諾華公司研發(fā)的另一DPP-4抑制劑維達列汀(vildagliptin)及其與二甲雙胍的復方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會批準,,sitagliptin phosphate,vildagliptin,DPP一4抑制劑的作用機制,DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP一1和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)GLP一1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分

12、泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島B細胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收GIP具有促胰島素分泌功能;DPP-4能快速降解體內的GLP-1和GIP，使之失活DPP-4抑制劑通過競爭性結合DPP一4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP一1和GIP的降解,4、新藥研發(fā)中me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新間的關系,盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動簡單地歸納為me-too、me-better和me-n

13、ew有些偏頗，但基本上還是能夠反應出其中的技術含量和創(chuàng)新程度，或者說在更大的程度上能夠反應出對新藥生產的保護力度,能否研發(fā)me-best創(chuàng)新藥物？為什么？,5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經濟效益的關系,,在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經濟效益的風險就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經濟效益并不是具有正相關性的,5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經濟效益的關系,在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經濟效益的風險就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經濟效益并不是具有正相

14、關性的,6、我國新藥研發(fā)的途徑選擇,國家應該高度重視大宗藥品的技術進步，這是解決絕大部分老百姓看病貴的主要任務?。?！,me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是新藥研發(fā)的主要途徑，理由有兩點：,一是很多國內市場巨大的非專利藥長期以來一直被國外同類產品壟斷，價格居高不下，需要我們在制造成本和產品質量上有所突破二是很多具有巨大國際市場的非專利藥需要我們去突破出口技術壁壘，獲得國際通行證,me-better類創(chuàng)新活動將成為我國新藥研發(fā)的主要

15、途徑,事實上，這也是世界眾多制藥企業(yè)研發(fā)新藥的主要途徑和有效途徑且這些me-better類新藥都具有“后來居上”的不俗表現(xiàn)在十一五“重大新藥創(chuàng)制”專項中申報的化學創(chuàng)新藥物，80%以上屬于me-better類新藥,me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國轉變?yōu)獒t(yī)藥強國的必然途徑,創(chuàng)新藥物的研發(fā)是“富人的游戲”我們不能總是被“一個新藥研發(fā)需要8到12年的時間，5－12億美元投入”的“規(guī)律”嚇倒我們不能總是為

16、利用“世界文明成果”創(chuàng)造效益而滿足我們不能總是因為現(xiàn)在的“投入與產出”不成比例而放慢創(chuàng)新藥物研究的腳步我們不能太多地去鼓勵“用錢買知識產權”的創(chuàng)新途徑，知識產權能夠買到，創(chuàng)新能力永遠買不到,具有“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的研發(fā)任重道遠,,演變,,（二）我國醫(yī)藥產業(yè)化與研發(fā)現(xiàn)狀,,現(xiàn)狀,,專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,非專利藥”新產品”企業(yè)獲利周期很短,1）傳統(tǒng)老產品競爭激烈,青霉素類紅霉素類氨糖苷類等,,,否則將無法生存

17、,生產這些品種的企業(yè)往往必須具備：,2）非專利藥”新產品”企業(yè)獲利周期很短,,一方面由于這些新產品已經失去了專利保護而使國內企業(yè)得以生產并獲取較高的利潤另一方面也會使其他企業(yè)紛紛上馬，最終導致惡性競爭，真正得益者為國外廠商，因為這些產品的國際市場比較大,,,3）專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,硫脒頭孢依替米星很多企業(yè)已經充分認識到這一點，并正在加大投入和提前介入項目的研發(fā)階段，以加快研發(fā)的進展和得到具有獨占性的成果,

18、3）專利藥雖然市場不大,但企業(yè)獲利周期較長,,,,,左氧氟沙星,安妥沙星,（三）我國醫(yī)藥研發(fā)模式探討,企業(yè)研發(fā)歷史,經濟增長,對于屬于技術密集型產業(yè) 的我國制藥行業(yè)來說，面對經濟全球化的國際背景，選擇怎樣的研發(fā)模式來推動技術進步,使企業(yè)的新藥研發(fā)步入良性循環(huán),是決策者必須重視的問題,推動經濟發(fā)展的發(fā)動機,新藥研發(fā)主體轉移需要時間,資源集中促使科研院所依然是產學研結合模式的主導者中小型研發(fā)服務企業(yè)逐步在產學研鏈條中發(fā)揮重要

19、作用 企業(yè)成為新藥研發(fā)的主體任重道遠,企業(yè)的研發(fā)模式,更多的是購買不同研究階段的成果,一是中央研究院式的R&D機構,一是中央研究院式的R&D機構,具有一定的規(guī)模，硬件軟件資源可以共享,特點,不足之處,企業(yè)的研發(fā)模式 1,招募領軍人才獨立研發(fā),特點：,缺陷：,專業(yè)性強，投入相對較少，內部比較容易管理,企業(yè)的研發(fā)模式 2：,有實力有前瞻性的企業(yè)正在發(fā)展這一模式,與大學和研究院所成立聯(lián)合機構,企業(yè)的投入往往是“不見兔子

20、不撒鷹”，或是“以成敗論英雄”,企業(yè)的研發(fā)模式 3：,與民間研究機構合作,企業(yè)的研發(fā)模式 4：,一些“海歸”人員組建民間研發(fā)機構，掌握了一些先進的技術，具有一定的研發(fā)能力，且與國外具有較好的合作通道，但資金來源匱乏，國內有些企業(yè)以參股的形式，加盟這些民間研發(fā)機構,在國外建立具有特色的研發(fā)公司,這是一種發(fā)展趨勢,企業(yè)的研發(fā)模式 5：,特點：,不足之處：,購買不同研究階段的成果,企業(yè)的研發(fā)模式 6：,（四）十一五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專

21、項回顧,Product,—2020年）“重大新藥創(chuàng)制”與“傳染病防治”2個專項的政府總投入320-350億元,“十一五”（2008~2010年）：,加強研究院所和高校在新藥創(chuàng)制中的作用和地位推動企業(yè)成為新藥創(chuàng)制的主體強調原創(chuàng)新藥的研發(fā)，推進從仿制到創(chuàng)制的步伐突破關鍵技術和搭建技術平臺： 提高現(xiàn)有重大品種的競爭能力 提高新藥創(chuàng)制的能力,“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的意義：,1 有一大批原創(chuàng)性新藥將會在國內誕生，

22、并會有若干個走進國際舞臺2 在這些原創(chuàng)性新藥中，估計很難出現(xiàn)“重磅炸彈”藥物3 是將我國從制藥大國走向制藥強國的“助推器”,通過 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項的實施（—2020年），我們有理由相信：,“重大新藥創(chuàng)制”科技專項十一五巡禮－－來源：科技日報 2010-11-11,探索實施舉國體制 實現(xiàn)跨越式發(fā)展全國前50強的大型醫(yī)藥企業(yè)前15強的藥物研發(fā)機構排名前30的大型醫(yī)院都得到了專項資助15個大的園區(qū)新成立的15個產學

23、研聯(lián)盟都參與了課題70000多名人員5000多個申請項目,創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天,申報870多個，資助195個,申報1500多個，資助448個,中國新藥研究的"黃金時期”來臨了！,創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的春天“十一五”創(chuàng)新藥物的目標,,《華盛頓郵報》2010年6月28日發(fā)表的《中國挑戰(zhàn)科學極限甚或道德極限》一文時報道：“2008年，中國科技部門要求科研人員在兩年時間內研制出30種臨床實驗性藥物，但申請項目資金的時限只有5天。

24、而且，1949年以來，中國只研發(fā)了一種獲得國際認可的藥品：治療瘧疾的青蒿素”。,“重大新藥創(chuàng)制”科技專項十一五巡禮 來源 科技日報 2010-11-11,研發(fā)自主知識產權新藥 努力改變國人“吃藥靠仿制、靠進口”的被動局面,已有16個品種獲得新藥證書24個品種提交新藥注冊申請其中近三分之二的新藥是我國在世界上首次確定化學結構、作用靶點的一類新藥。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前有10多個由我國自主研制的新藥在發(fā)達國家進行臨床試驗還有17個品

25、種完成全部研究工作41個品種處于臨床3期研究階段96個品種處于臨床1、2期研究階段近200個品種處于臨床前研究階段近500個候選藥物正在研究之中,突破關鍵核心技術，建設醫(yī)藥科技強國,目前，我國生物醫(yī)藥領域相關國際論文的數(shù)量達到國際第三專利發(fā)明的申請數(shù)位居國際第三醫(yī)藥工業(yè)產值達10832億元，同樣躋身世界前三其中，對照“十一五”目標，我國申請國外專利864項，比原計劃超額192%；取得國外授權211項，比原計劃超額125%

26、取得新藥證書和提出新藥申請共40項，比原計劃超額完成33%創(chuàng)新能力的大幅度提高，為民生的改善和醫(yī)藥工業(yè)競爭能力的提高發(fā)揮了重要的作用,建造研究開發(fā)平臺打造醫(yī)藥通向國際市場的橋梁,“十一五”期間，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項共建設15個以藥物研發(fā)技術集成為目的的綜合性大平臺26個新藥臨床評價研究技術平臺8個藥物安全評價技術平臺使之成為推動我國創(chuàng)新藥物進入國際市場的重要保障15個綜合性大平臺，成為藥物創(chuàng)新的重要基地 通過

27、平臺建設，課題參與單位研發(fā)水平進一步提升 平臺建設全面提速，部分平臺已得到國際互認，獲得國際訂單進一步增多,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“引導大專家、進入大企業(yè)、解決大問題、開發(fā)大產品、形成大產業(yè)、占領大市場?！敝卮笮滤巹?chuàng)制“科技重大專項”“十一五”和“十二五”“先期第一批”企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地建設專題中共立項41項課題。企業(yè)創(chuàng)新藥物孵化基地建設項目，有3個創(chuàng)新藥物已獲得新藥證書12個責任課題單位的52個品種處于Ⅲ期臨

28、床階段，已申報新藥證書待批14個；獲得新藥證書2個,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“融入經濟、支撐經濟、引領經濟”科技和經濟結合有個“三部曲”：立項階段要融入經濟在執(zhí)行過程中支撐經濟在未來發(fā)展中引領經濟專項“十一五”第三批設立了“技術創(chuàng)新產學研戰(zhàn)略聯(lián)盟”專題，共有14個單位申請了“技術創(chuàng)新產學研戰(zhàn)略聯(lián)盟”課題，7個聯(lián)盟課題獲得立項支持，涵蓋化學藥、中藥和生物藥聯(lián)盟單位中醫(yī)藥企業(yè)61個，大學35個，科研院所34個中央

29、財政資金投入近3億元，地方、企業(yè)資金超過10億元,培育企業(yè)主體地位，醫(yī)藥產業(yè)大國雛形顯現(xiàn),“首先建立了一批企業(yè)孵化基地，然后打造同類企業(yè)組成的聯(lián)盟，若干聯(lián)盟構建了園區(qū)，通過園區(qū)帶動許多省市制定、修訂醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提出了新的戰(zhàn)略目標?！薄巴ㄟ^專項的實施，先后有8個省提出了醫(yī)藥產業(yè)產值過千億的規(guī)劃目標，石藥、華藥、北藥等一批8個企業(yè)先后提出產值超過500億元未來5年，我國醫(yī)藥產業(yè)產值將翻一番，由1萬億元上升到2萬億元，規(guī)模有望達到世

30、界第2位重大專項正引領和推動我國從醫(yī)藥大國向強國跨越。,（五）十二五“重大新藥創(chuàng)制”重大科技專項展望,總體目標 “十二五”期間，專項將更加體現(xiàn)國家意志和黨中央、國務院重大戰(zhàn)略安排，健全國家藥物創(chuàng)新體系，大幅提高醫(yī)藥科技創(chuàng)新能力，加速我國醫(yī)藥科技由仿制向創(chuàng)新的根本性轉變的進程，使我國成為藥物后期研發(fā)的強國；加速大型骨干企業(yè)和品牌產品的培育，大幅度提高醫(yī)藥產業(yè)的國際競爭力，推動我國由醫(yī)藥打過向醫(yī)藥強國的轉變。,一、總體目標,標

31、志性成果 通過自主創(chuàng)新，研制一批防治腫瘤、心腦血管疾病、傳染性疾病等重大疾病的新藥，基本滿足我國臨床用藥需求 我國生物醫(yī)藥研發(fā)與創(chuàng)新能力得到明顯提升，總體水平進入國際先進行列提升醫(yī)藥產業(yè)的市場競爭力，促進生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展，為實現(xiàn)醫(yī)藥行業(yè)總產值翻一番的目標提供科技支撐,二、具體指標,研制30個具有自主知識產權的創(chuàng)新藥物 以有效防治10類（種）嚴重危害人民健康的重大疾病為重點，研制30個創(chuàng)新藥物，力爭8-10個在國外完成多中心

32、臨床試驗，1-2個在發(fā)達國家完成新藥注冊2. 改造80-100個藥物大品種，研制50個國際非專利品牌藥，提升30個原料藥大品種的技術水平安排80-100個基本藥物及常用藥物大品種進行技術創(chuàng)新研制50個國內需求量大、專利到期的國際品牌藥物完成30個國際市場發(fā)展前景好的原料藥大品種的技術改造,二、具體指標,3. 基本建成國家藥物創(chuàng)新體系，建立健全一批國際一流的藥物研究技術平臺 重點支持10個綜合性新藥研究開發(fā)技術大平臺

33、 建立健全20個新藥臨床前安全評價技術平臺（GLP） 建立健全50個新藥臨床評價技術平臺（GCP） 建立健全80個新藥研發(fā)單元技術平臺,二、具體指標,4. 培育一批企業(yè)新藥孵化基地、產學研聯(lián)盟和高新技術園區(qū)，培育一批大型醫(yī)藥企業(yè)，突出企業(yè)技術創(chuàng)新主體地位 建成50個企業(yè)孵化基地、產學研聯(lián)盟和高新技術園區(qū) 促進形成1-2個銷售收入超過1000億元的醫(yī)藥企業(yè)， 3-5個銷售收入超過500億元的

34、醫(yī)藥企業(yè)或企業(yè)集團5. 重點突破20-30項關鍵技術 包括轉化研究、早期評價、生物標志物與現(xiàn)代臨床評價技術，在化學藥、生物藥、中藥、制劑共性關鍵技術等方面支持50個關鍵技術項目，力爭20-30項取得實質性突破,三、面對“重大新藥創(chuàng)制專項”－－我們大家做什么,企業(yè)根據(jù)企業(yè)自身發(fā)展的總體目標，在充分整合社會資源的同時，加強研發(fā)隊伍的建設，加快企業(yè)成為技術創(chuàng)新主體的步伐研究單位結合原有的科研特色，圍繞國家重大發(fā)展戰(zhàn)略，