明確突變晚期nsclc患者如何最大化獲益黃建安

1、明確晚期NSCLC患者基因突變——使患者生存獲益最大化,蘇州大學附屬第一醫(yī)院黃建安,肺癌治療的進展歷程,http://www.gene.com/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward,NSCLC“個體化治療”：基于組織學類型進行治療,組織學類型對晚期NSCLC治療決策的影響療效：力比泰對非鱗癌的療效更優(yōu)安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大

2、出血索拉非尼禁用于鱗癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51Ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,EGFR研究的進步,,,能否基于臨床特征選擇靶向藥物？,36%的患者具有3

3、個或以上臨床特征預測因素(性別、種族、吸煙史和組織學分型)，但實際沒有EGFR突變,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,1/3的決定是錯誤的！依據(jù)臨床特征來篩選并不準確！,從組織學分型到分子學分型的演變,Lirissa A. Pikor, et al. Lung Cancer. 2013;82:179-189.,多部指南均強調：不檢測不TKI,

4、ASCO2011指南：考慮用EGFR TKI進行一線治療的非小細胞肺癌患者應該進行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFR TKI還是一線使用化療藥物治療,ESMO2014指南：進行個體化治療決定前應有足夠的組織材料進行組織學診斷和分子檢測在疾病進展時應考慮重新檢測應當系統(tǒng)檢測EGFR/ALK——在晚期非鱗非小細胞肺癌患者組織中進行標準檢測[I, A].,NCCN2015指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標本鱗癌的治

5、療強調了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代測序項目應該包含這2個靶點的檢測”,衛(wèi)生部《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2015版：對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進行EGFR/ALK檢測EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療,Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27–iii39. Azzoli CG,

6、et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.NCCN Guideline 2015 V7. 中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范 2015年版,2014年中國NSCLC的EGFR突變檢測率僅40%,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.Source: IMS Oncology Analyzer, MAT 1Q 2015,近60%患者為突變狀態(tài)未知

7、人群,中國EGFR突變檢測流程及可能存在的問題,醫(yī)生的檢測意愿低,組織標本數(shù)量少；質量有待提高,醫(yī)院規(guī)定：樣品不能外送檢測病理醫(yī)生對EGFR檢測的興趣和參與度低檢測能力低：院內檢測實驗室數(shù)量少檢測質量低檢測周期長院外檢測質量參差不齊,成功開展EGFR突變檢測的關鍵因素,選擇合適的標本組織標本細胞學標本/血液標本？,病理評估和質量控制病理質控DNA提取及質控參與室間質評項目優(yōu)化檢測流程選擇合適的方法縮短檢測周

8、期!,標本獲取位置,原發(fā)灶 vs 轉移灶不同位置取樣分子水平存在一定程度異質性,Gerlinge M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.,普遍存在的突變,原發(fā)灶多區(qū)域突變,轉移灶多區(qū)域突變,單區(qū)域突變,腫瘤標本不同部位活檢,組織標本是病理診斷的前提,NSCLC的標本及取得方法,原發(fā)腫瘤組織淋巴結組織其他轉移病灶組織胸液或腹水或心包積液痰及氣道分泌物血液

9、,外科手術經(jīng)內鏡穿刺或活檢或灌洗經(jīng)胸壁穿刺或活檢淋巴結穿刺或活檢胸穿或心包穿刺抽液抽血,免疫組化分型,包括肺肉瘤，小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌TTF-1陽性對于肺原發(fā)腫瘤有特異性，但不適用于小細胞肺癌和大細胞神經(jīng)內分泌癌神經(jīng)內分泌標記物包括突觸囊泡蛋白，嗜鉻粒蛋白和CD56,Fan Z, et al. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20:637–653.,神經(jīng)內分泌癌NE (+),鱗癌IHC

10、p63/p40(+),腺癌IHC TTF1(+),NSCLC-NOSIHC (-),,,個體化治療時代下的基因及基因組檢測,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,新鮮組織,,2015 ASCO ctDNA檢測技術新進展,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,

11、組織學標本是病理診斷的前提，并且不同的組織學類型直接影響晚期NSCLC治療決策；組織標本可通過手術、穿刺、灌洗等多種方式從原發(fā)灶或者轉移灶獲取組織學標本是腫瘤分子學診斷的基礎；靶向藥物使用的前提是利用組織學標本進行對應靶點的檢測測序技術和人類基因組學的發(fā)展進一步拓寬了組織學標本的價值；組織學標本是基因組學研究成果向臨床應用轉化的前提,如何最大限度的延長EGFR突變患者的總生存,藥物選擇全程管理,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇

12、,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-EGFR,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et a

13、l. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突變陽性一線治療：TKI延長PFS,,EG

14、FR 靶基因改變~60%,旁路激活~20%,機制不明~15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,1st -2ndEGFR-TKI治療失敗后的治療選擇？,,目前正在研究的三代EGFR抑制劑,Yu,Riely,and Lovly Clinical Cancer Research 2014,,Rociletinib治療1st-TKI治療失敗的患者療效良好,Sequist VI,

15、 et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,AZD9291一線治療EGFR突變患者療效良好,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,D=終止治療,目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-ALK,化療,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長春瑞濱,力比泰,TKI,貝伐單抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,,唉克替尼,PROFILE 1014：,Mok T, e

16、t al. 2014 ASCO Abstract 8002.,數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進行評估b 單側分層log-rank檢測,克唑替尼一線治療ALK突變患者延長PFS,Slide 18,1st ALK-TKI治療失敗后的治療選擇？,目前正在研究的二代ALK抑制劑,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,,,Sl

17、ide 21,Shaw et al NEJM 2014,,Ceritinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK+ NSCLC患者的療效與安全性,,EGFR突變患者的全程管理：化療的地位,TKI,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,AZD9291,Ceritinib,Alectinib,CO-1686,化療,……,順鉑,卡鉑,健擇,紫杉醇,多西他賽,長春瑞濱,力比泰,貝伐單抗,TKI層出不窮突變患者真的不再需要化療了嗎?,……,,Mo

18、k, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.

19、8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突變患者：一線TKI較化療OS無顯著性差異,,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361(3): 958-67.,回顧性研究：TKI一線或二線應用PFS與OS無明顯差異,TKI 的優(yōu)化：用于一線或二線治療的療效無差異,PFS,OS,EGFR-TKI一線(n=113): 14mEGFR-TKI二線(n=113): 13m,EGF

20、R-TKI一線(n=113): 28mEGFR-TKI二線(n=113): 27m,,,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,化療的優(yōu)化：用于二線可能錯失化療的最佳時機,OPTIMAL研究EGFR突變患者只有都接受了化療和EGFR-TKI，OS最長,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突變患者：化療也是重要

21、的治療手段,IMPRESS研究含鉑雙藥化療是TKI治療失敗后的標準方案,隨機不包括分層因素，對兩類協(xié)變量進行校正：年齡(=65歲)，既往吉非替尼療效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS研究含鉑雙藥化療是TKI治療失敗后的標準方案,EGFR突變患者的全程管理：化療/

22、TKI都要用,站在 全程 的角度 優(yōu)化 化療+靶向,,晚期NSCLCEGFR突變患者,,化療,靶向,,,,必須用,必須用,EGFR M+,一線化療前明確,一線化療中明確,一線優(yōu)先TKI,一線優(yōu)先化療,一線化療+化療維持,一線化療+TKI維持,化療聯(lián)合TKI,一線 維持 二線,目前晚期NSCLC EGFR突變患者的治療模式,考慮：患者PS、合并癥、多發(fā)腦轉移等,考慮：患者化療后的療效、PS評分等,,突變晚期NSCLC患者