藥物一致性評價

1、,,藥物一致性評價,內(nèi) 容,政策背景基本現(xiàn)狀與諾華相關(guān)產(chǎn)品存在問題面臨風(fēng)險應(yīng)對策略,2,背景,全民醫(yī)保體系基本建成/醫(yī)保體系下的仿制藥替代控費策略?醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模的高速增長與粗放/低質(zhì)低水平重復(fù)?產(chǎn)能過剩/市場惡性競爭?國際化/科學(xué)治理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,3,現(xiàn)狀,《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審

2、評審批制度的意見》國發(fā)【2015】44號仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請，市場惡性競爭，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距； 提高仿制藥質(zhì)量。加快仿制藥質(zhì)量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質(zhì)量一致性評價。國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知國發(fā)〔2012〕5號存在的問題。藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距?，F(xiàn)行藥品市場機制不健全，藥品價格與招

3、標(biāo)機制不完善，一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品原研藥與仿制藥價格差距大,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,4,,CFDA曾于2008年組織過一次摸底抽查，選擇部分國產(chǎn)仿制藥與原研藥進行體外溶出試驗比較，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥體外溶出行為差異懸殊，無一能達到合格標(biāo)準(zhǔn)。 低水平仿制和惡性低價競爭使得中國仿制藥普遍

4、盈利能力較差，行業(yè)平均毛利率只有5%-10%，遠低于國際上仿制藥平均40%-60%的毛利率。,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,5,仿制藥一致性評價的主要目標(biāo),?提高仿制藥質(zhì)量，達到與原研藥品質(zhì)量和療效一致?建立我國化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑目錄?逐步建立上市后化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量評價體系?提高行業(yè)集中度，推動

5、醫(yī)藥工業(yè)創(chuàng)新,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,6,對提升我國制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強國際競爭能力，都具有十分重要的意義,一致性評價獲益,鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作。通過一致性評價的藥品品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布。藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說明書、標(biāo)簽中予以標(biāo)注；開展藥

6、品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，并承擔(dān)上市后的相關(guān)法律責(zé)任。通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購并在臨床中優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)改造，在符合有關(guān)條件的情況下，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。,|

7、Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,7,仿制藥一致性評價的具體任務(wù),?2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基本藥物目錄中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑。292個品種，17897個批準(zhǔn)文號，1883個藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)在2018年底前完成一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應(yīng)在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成

8、的，不予再注冊?！　』瘜W(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,8,確定參比制劑遴選原則,參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。仿制藥是指與被仿制藥具

9、有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的對照藥品，通常為被仿制的對象，如原研藥品或國際公認的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。原研藥品是指境內(nèi)外首個獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國、日本獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。,| Presentation Title | Presente

10、r Name | Date | Subject | Business Use Only,9,選擇原則,參比制劑首選國內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制劑的進口原研藥品應(yīng)與其原產(chǎn)國上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內(nèi)上市國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。（三）若

11、原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,10,合理選用評價方法,藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行一致性評價生物等效性定義如下：,| Presentation Title | Presenter Name | D

12、ate | Subject | Business Use Only,11,在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。,藥代動力學(xué)（藥動學(xué)）研究：,對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內(nèi)的暴露情況與參比

13、制劑進行比較。在上述定義的基礎(chǔ)上，以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)（如血液、血漿、血清）中的藥物濃度，取得藥代動力學(xué)參數(shù)作為終點指標(biāo)，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學(xué)終點指標(biāo)Cmax和AUC進行評價。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標(biāo)物質(zhì)難以測定，也可通過測定尿液中的藥物濃度進行生物等效性研究。,| Presentation Title | Pre

14、senter Name | Date | Subject | Business Use Only,12,,生物等效性研究(BE)和臨床研究(CR)異同,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,13,各國對于生物等效性的評價標(biāo)準(zhǔn)不同主要國家/地區(qū)對于藥代動力學(xué)參數(shù)的規(guī)定,國家/地區(qū)90% CI AUC0-t

15、% Cmax%是否需滿足進食和空腹兩種狀態(tài)加拿大 90-11280-125 是美國 80-125 80-125 是歐盟 90-11190-111 依藥物而定澳大利亞 80-12580-125 否日本 80-12580-125

16、 否中國 80-12570-143 否,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,14,,我國標(biāo)準(zhǔn)低于國際通行的標(biāo)準(zhǔn)，造成不同仿制藥之間Cmax的區(qū)別可高達1倍以上，而Cmax過低可能影響療效，過高則可能超出安全范圍。,| Presentation Titl

17、e | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,15,仿制藥生物等效性評價及其應(yīng)用的局限性,生物等效性(Bioequivalence，BE)：指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同的試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。等效判斷標(biāo)準(zhǔn)要求受試制劑AUC的90％可信限在參比制劑的80％-125％之內(nèi)。,| Presentation Title | P

18、resenter Name | Date | Subject | Business Use Only,16,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,17,藥學(xué)等效性活性成分相同劑型相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同或可比較生物等效性藥劑學(xué)等效性或藥物替代性生物利用度相似：峰濃度（Cmax）、達峰時（Tmax）、總暴露量（藥時曲線下面

19、積，AUC）治療等效性活性成分相同臨床上安全性和有效性相同,生物等效性≠生物利用度,仿制藥與原研藥的生物等效性≠仿制藥具有原研藥100%的生物利用度仿制藥要求與原研藥（對照藥品）進行質(zhì)量對比研究和生物等效性研究，藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC及Cmax在80～125%之內(nèi)均可認為兩者具有生物等效性,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use

20、Only,18,仿制藥一致性評價工作進展,19,2013,7,11, CFDA公布75個評價品種名單其中15個試點產(chǎn)品于2013年7月31日前完成評價方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定Votalin 25mg ECT其它于2013年9月30日前評價方法和標(biāo)準(zhǔn)的制定Diovan 80mg HGCLotensin 5mg, 10mg FCTTegretol 200mg TAB2013,12,31，NIFDC發(fā)布3個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見

21、Metoprolol Tartrate Tablets （酒石酸美托洛爾片）Ambroxol Hydrochloride Tablets （氨溴索片） Terazosin Hydrochloride Tablets （鹽酸特拉唑嗪片）2014,2,21，NIFDC發(fā)布2個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見Cefuroxime Axetil Tablets （頭孢呋辛酯片）Nevirapine Tablets （奈韋拉平片） 201

22、5,2-8，NIFDC專家組討論12個產(chǎn)品的溶出曲線方法Loratadine Tablets （氯雷他定片）Amlodipine Besylate Tablets （苯磺酸氨氯地平片）Estazolam Tablets （艾司唑侖片）Risperidone Tablets （利培酮片）Ibuprofen tablets （布洛芬片）Domperidone Tablets （多潘立酮片）Pravastatin Sodium

23、Tablets （普伐他汀鈉片）Cefixime Capsules （頭孢克肟膠囊）Ribavirin Capsules （利巴韋林膠囊）Famotidine Tablets （法莫替丁片）Amoxicillin Capsules （阿莫西林膠囊）Albendazole Tablets （阿苯達唑片）,諾華產(chǎn)品在一致性評價工作中的現(xiàn)狀,20,Votalin 25mg ECT第一批15個試點評價產(chǎn)品之一，2012年11月啟動

24、北京市藥品檢驗所負責(zé)建立溶出曲線方法由于腸溶制劑各個企業(yè)的處方差異大而暫停Lotensin 5mg, 10mg FCT第二批評價目錄，2013年5月啟動深圳市藥品檢驗所負責(zé)建立溶出曲線，2015年3月提交一致性評價辦公室專家組還未對深圳所建立的方法進行審核Tegretol 100mg, 200mg TAB第二批評價目錄，2013年7月啟動山東省食品藥品檢驗所負責(zé)建立溶出曲線仿制藥是100mg, 諾華只有200mgD

25、iovan 80mg HGC第二批評價目錄，2013年4月啟動中國食品藥品檢定研究院負責(zé)建立溶出曲線內(nèi)部組成了跨部門的工作組，包括了TRD CN, TRD Global, DRA, PhamaOps針對溶出曲線方法與NIFDC召開了2次面對面的會議，2次電話會議為Diovan作為參比制劑奠定了基礎(chǔ)NIFDC對溶出曲線方法正在進行進一步完善中,,2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種涉及諾華產(chǎn)品包括,2018年底前須完成仿制

26、藥一致性評價品種目錄（截至2016年3月5日）,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,21,生物等效性研究面臨困境,BE試驗資源?CFDA公告《關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查情況的公告》（2015年第172號）涉及承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機構(gòu)，僅53家臨床試驗機構(gòu)表示可以承擔(dān)BE/一期臨床試驗。?BE臨床價

27、格大幅飆升?臨床基地參與一致性評價態(tài)度冷淡,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,22,仿制藥面臨的局限,仿制藥替代原研藥，目前時機尚未成熟我國仿制品質(zhì)量與原研藥尚存差距生物等效與臨床等效存在鴻溝制備工藝、構(gòu)型、輔料甚至包裝儲存等因素均可能影響藥物療效仿制藥療效與安全性尚缺乏有力循證證據(jù)驗證未來隨著多方面監(jiān)管措施逐

28、步完善，仿制藥質(zhì)量與安全性有所提升后，與原研藥的博弈才將真正展開,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,23,仿制藥一致性評價存在的問題,24,時間緊和涵蓋的范圍廣2018年底之前完成2007年10月1日前批準(zhǔn)的國家基藥目錄（2012年版）中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑參比制劑的選擇和可及性日本和美國FDA對仿制藥再評價之

29、前，首先公布參比制劑參比制劑首選原研藥品，目前僅27-30%原研參比制劑，其它參比制劑如何選定？存在大量與原研藥品不同規(guī)格、不同劑型、不同鹽基的仿制藥如何評價？（纈沙坦片 40 mg, 纈沙坦分散片等）體外溶出曲線評價標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定目前僅公示5個產(chǎn)品的溶出曲線方法征求意見仿制藥專家組討論了12個產(chǎn)品的溶出方法新起草的法規(guī)強調(diào)企業(yè)是建立溶出曲線方法的主體生物等效性研究采用體外溶出度試驗方法進行評價的，以后還應(yīng)當(dāng)采取體內(nèi)生物等

30、效性試驗的方法進行后續(xù)評價資源有限，目前全國僅53家有資質(zhì)的醫(yī)院愿意承擔(dān)生物等效性研究,FDA仿制藥定義：應(yīng)是與原研藥品有相同化合物、規(guī)格、劑型和給藥途徑的產(chǎn)品,,,制藥行業(yè)、CRO和藥用輔料。其中，制藥行業(yè)格局將發(fā)生重要變化，大量低端仿制的藥品和企業(yè)將被淘汰出局，行業(yè)集中度有望大幅提升。,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Onl