觀察性研究顧菁2015

1、課室調(diào)整,下一次統(tǒng)計理論課（林愛華老師）地點(diǎn)：101 （原401）,1,2,觀察性研究的設(shè)計與數(shù)據(jù)分析,顧 菁醫(yī)學(xué)統(tǒng)計與流行病學(xué)系2015年8月,3,觀察性研究 (observational study),定義： 在不對研究對象施加任何干預(yù)措施的情況下，通過觀察或訪問的方法，客觀地記錄被研究事物的狀況，用于描述疾病或健康狀況在人群中的分布，并探索暴露和疾病時間關(guān)系的一類方法。 由于沒有干預(yù)措施，也被稱為非實(shí)

2、驗(yàn)研究（non- experimental study）。,4,倫敦寬街霍亂流行的地區(qū)分布,,1854年秋季，倫敦寬街爆發(fā)霍亂，10天內(nèi)死去500多人，在霍亂爆發(fā)后的6天內(nèi)發(fā)病嚴(yán)重的街道有3/4以上的居民離去。,5,當(dāng)時霍亂病原體尚未發(fā)現(xiàn)，英國醫(yī)師John. Snow集中精力調(diào)查發(fā)生疫情的地點(diǎn)和死亡病例，通過觀察性流行病學(xué)調(diào)查方法，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的死亡病例都發(fā)生于離寬街水井不遠(yuǎn)的地方，且他們都飲用寬街供水站的水。Snow根據(jù)疾病分布進(jìn)行分

3、析，霍亂暴發(fā)與寬街供水站的水井有密切關(guān)系，而以后的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一假設(shè)。經(jīng)封閉水井，爆發(fā)即告終止。,6,觀察性研究特點(diǎn),研究過程中沒有人為施加干預(yù)措施，而是客觀地觀察記錄現(xiàn)狀及其相關(guān)特征，這里的研究因素（居住地、吸煙量、家族史）是客觀存在的;混雜因素不能通過隨機(jī)分組的方法來平衡，如擬了解和比較有、無腫瘤家族史對腫瘤病人預(yù)后的影響。,7,觀察性研究中可能存在很多混雜，一般認(rèn)為該類研究所獲得的證據(jù)質(zhì)量較隨機(jī)對照試驗(yàn)要低。然而，近些年

4、越來越多的研究指出，設(shè)計良好的觀察性研究能夠提供干預(yù)效果的有用信息，證據(jù)的力度有時并不比隨機(jī)對照試驗(yàn)差。,8,觀察性研究種類,橫斷面研究（cross-sectional study）病例-對照研究（case-control study） 隊列研究 （cohort study）,9,研究類型與時間的關(guān)系,,回顧性研究：病例對照研究,橫斷面研究,,前瞻性研究：隊列研究,,時間,10,橫斷面研究Cross-sectional

5、study,11,橫斷面研究,基本概念： 在特定時間點(diǎn)與特定范圍內(nèi)，以個人為單位收集并描述人群中的有關(guān)變量(因素)以及疾病或健康狀況的分布情況；并分析有關(guān)因素與疾病之間的關(guān)系。 又稱現(xiàn)況調(diào)查（prevalence study）或患病率研究,12,,,,,,,,,,,13,,,14,,,15,,,,16,,,,17,橫斷面研究的目的與應(yīng)用范圍,掌握目標(biāo)群體中疾病或健康狀況的分布提供疾病病因研究的線索確定高

6、危人群評價疾病監(jiān)測、預(yù)防接種等防治措施的效果,18,橫斷面調(diào)查的類型普查（census）抽樣調(diào)查（Sampling survey）,,19,普查（census),概念：在特定時點(diǎn)或時期、特定范圍內(nèi)（某一地區(qū)或具有某種特征）的全部人群均為研究對象的調(diào)查。,20,,,,21,普查（census),早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療某些疾病了解疾病和健康狀況的分布了解當(dāng)?shù)鼐用竦慕】邓搅私馊梭w各類生理生化指標(biāo)的正常值范圍,22,抽樣

7、調(diào)查（Sampling survey）,概念： 通過隨機(jī)抽樣的方法，對特定時點(diǎn)、特定范圍內(nèi)人群的一個代表性樣本進(jìn)行調(diào)查，以樣本的 統(tǒng)計量來估計總體參數(shù)所在范圍。,23,抽樣調(diào)查（Sampling survey）,,抽 樣,,,樣本 、 p,研究人群,目標(biāo)人群,,總體μ和π,推 論,,,24,單純隨機(jī)抽樣 (simple random sampling)系統(tǒng)抽樣 (systematic sampling)整群抽樣 (

8、clustering sampling)分層抽樣 (stratified sampling)多階段抽樣 (multistage sampling),常用抽樣方法,25,1. 單純隨機(jī)抽樣（simple random sampling)10,000→200 ID. 0001 0002 0003 0004 … 10,000RND. 6169 4895 0307 1639

9、 … 3298 先將調(diào)查總體的全部觀察單位編號，再用隨機(jī)數(shù)字表或抽簽等方法隨機(jī)抽取部分觀察單位組成樣本，每個單位被抽中的概率相等。,26,2 . 系統(tǒng)抽樣 (systematic sampling) ：又稱等距抽樣或機(jī)械抽樣。先將總體的觀察單位按某一順序號等分成k個部分，再從第一部分隨機(jī)抽取第n號觀察單位，依次用相等間隔，機(jī)械地從每一部分各抽一個觀察單位組成樣本。,27,總體例數(shù)為1000，樣本例數(shù)為100，抽樣間隔為10，先

10、在1-10之間隨機(jī)確定一個數(shù)字，比如為4，于是以職工工作證號4，14，24，34，…，994者組成樣本。,欲了解某單位職工HBsAg陽性率，該單位有職工1000人，按系統(tǒng)抽樣抽取一例數(shù)為100人的樣本。,系統(tǒng)抽樣,28,3.整群抽樣 (clustering sampling),將總體分成若干群組，抽取其中部分群組作為觀察單位組成樣本，被抽到的群組中的全部個體均作為調(diào)查對象。,29,,,30,4. 分層抽樣 (stratified sam

11、pling),將總體的單位按某種特征分為若干層，然后再從每一層內(nèi)隨機(jī)抽取一定數(shù)量的觀察單位，合起來組成一個樣本。,31,5. 多階段抽樣 (multistage sampling),大型流行病學(xué)調(diào)查中結(jié)合使用上面幾種抽樣方法。常把抽樣過程分為不同階段： 即先從總體中抽取范圍較大的單元，稱為一級抽樣單位(如省、直轄市）， 再從每個抽得的一級單元中抽取范圍較小的二級單元（縣），這就是二級抽樣； 依次再抽取范圍更小的單元，這就是多級抽樣

12、。,32,1. 明確目的和設(shè)計類型2. 研究對象3. 抽樣方法4. 樣本含量5. 資料收集：疾病、暴露因素等資料。6. 偏倚與控制7. 資料分析,橫斷面調(diào)查的研究設(shè)計與實(shí)施,33,橫斷面調(diào)查的資料分析,描述研究對象的一般特征常用的指標(biāo)：集中趨勢和離散趨勢指標(biāo)的均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差；中位數(shù)、四分位數(shù)間距患病頻率指標(biāo)：患病率、感染率、抗體陽性率等,34,,,暴露因素與疾病關(guān)系分析,,,,,暴露是指研究對象接觸過某種待研究的物質(zhì)（如

13、有毒物質(zhì)）、具備某種待研究的特征（如年齡、性別）或行為（如吸煙）,35,,,36,,,暴露因素與疾病關(guān)系分析,,,,,37,比值比 (odds ratio, OR),OR指暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度。OR>1 說明疾病的危險度因暴露而增加OR<1 說明疾病的危險度因暴露而減少OR=1 說明疾病的發(fā)生與暴露與否無關(guān),38,,,,39,,,暴露因素與疾病關(guān)系分析,多個因素與疾病的關(guān)系：Logistic回歸分析,40,橫斷面研究的

14、優(yōu)點(diǎn)與局限性,優(yōu)點(diǎn)常用抽樣調(diào)查，結(jié)果有較強(qiáng)推廣意義有來自同一群體的自然形成的同期對照組，結(jié)果具有可比性可同時觀察多種因素局限性難以確定先因后果的時相關(guān)系不能獲得發(fā)病率資料難以調(diào)查死亡病例、病程短、已痊愈的病例,41,研究類型與時間的關(guān)系,,回顧性研究：病例對照研究,,時間,42,2. 病例-對照研究Case-control study,43,病例對照研究,在已經(jīng)發(fā)病之后來探討可能的發(fā)病原因, 即所謂“由果推因”。需

15、要兩類研究對象: 病例與對照者, 從這兩類研究對象曾經(jīng)接觸某種危險因素（暴露）的不同比例或水平來推斷疾病與危險因素之間的聯(lián)系, 為確證性研究提供線索?；仡櫺匝芯?retrospective study)。,44,,,,,,,,,,,,,45,,,46,,,,,47,,,,,,,,48,,,,,,,,,,,49,,,,,,50,研究人群,病例對照研究的基本原理,51,屬于觀察法 設(shè)立對照組 由“果”及“因”: 疾病?暴露 探索、檢

16、驗(yàn)病因假說,病例對照研究的特點(diǎn),52,病例與對照不匹配（成組） 病例與對照匹配（配對） 病例對照衍生類型巢式病例對照研究病例－隊列研究病例交叉研究單純病例研究病例－時間－對照設(shè)計,病例對照研究的類型,53,在設(shè)計病例對照研究時，按照一定的原則與標(biāo)準(zhǔn)，在規(guī)定的病例和對照人群中，分別抽取一定數(shù)量的研究對象，組成病例組與對照組進(jìn)行研究。,成組病例對照研究,54,也稱配比(matching)，要求對照在某些因素或特征上與病例保持一

17、致，目的是對兩組進(jìn)行比較時排除匹配因素的干擾匹配 的目的：提高研究效率；控制某些混雜因素,匹配病例對照研究,55,,,,,,,,56,匹配帶來的問題增加工作難度(費(fèi)用、時間)限制樣本量匹配因素將無法再進(jìn)行分析匹配過頭損害統(tǒng)計效率損害真實(shí)性,不能濫用匹配！,57,1. 明確目的和設(shè)計類型2. 研究對象3. 抽樣方法4. 樣本含量5. 資料收集：疾病、暴露因素等資料。6. 偏倚與控制7. 資料分析,病例對照研究

18、的設(shè)計與實(shí)施,58,選擇病例的要求診斷可靠：盡量使用金標(biāo)準(zhǔn)盡量選擇確診的新發(fā)病例，因?yàn)槠浠貞浧行。?代表性好，容易合作，被調(diào)查因素改變少,新發(fā)病例: 提供的信息較為可靠現(xiàn)患病例: 摻入疾病遷延及存活因素在內(nèi)死亡病例: 信息準(zhǔn)確性較差,病例對照研究的實(shí)施,59,被研究的總體人群中的全部病例或者總體中隨機(jī) 樣本人群中的全部病例（來自社區(qū)）,這些病例的代表性好，但調(diào)查工作比較困難，且耗費(fèi)人力、物力較多,醫(yī)院住院或門診的病例

19、（來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)）,病例來源,病例對照研究的實(shí)施,60,被研究的總體人群中的全部病例或者總體中隨機(jī)樣本人群中的全部病例（來自社區(qū)）,醫(yī)院住院或門診的病例（來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)）,,,這些病例比較合作，資料容易得到而且比較可靠，但代表性較差，會產(chǎn)生選擇偏倚.不同類型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，病人的特征不同。應(yīng)結(jié)合研究目的，適當(dāng)選擇病人的來源,病例來源,病例對照研究的實(shí)施,61,對照的選擇原則1.未患所研究的疾病，但有暴露于研究因素的可能2.未患與研究因素

20、有關(guān)的其它疾病3.能以與病例相同的方法獲取暴露資料4.與病例組的可比性,病例對照研究的實(shí)施,62,對照的來源,同一或多個醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例病例的鄰居或所在同一居委會、住宅區(qū)內(nèi)的健康人或非該病病人社會團(tuán)體人群中的非該病病例或健康人社區(qū)人口中的非病例或健康人群病例的配偶、同胞、親戚、同學(xué)或同事等,病例對照研究的實(shí)施,63,資料來源與收集方法,醫(yī)院病案記錄，疾病登記報告等摘錄有些致病因素的數(shù)據(jù)需檢測病人的標(biāo)本或病人的環(huán)境

21、主要靠詢問調(diào)查對象填寫問卷收集信息資料,64,1．描述性統(tǒng)計（1）描述研究對象的一般特征描述研究對象人數(shù)及各種特征的構(gòu)成，例如性別、年齡、職業(yè)、出生地、居住地、疾病類型的分布等。,數(shù)據(jù)分析,65,1．描述性統(tǒng)計（2）均衡性檢驗(yàn)比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗(yàn)病例組與對照組的可比性。對確有統(tǒng)計學(xué)顯著差異的因素，在分析時應(yīng)考慮到它對其他因素可能的影響。,數(shù)據(jù)分析,66,2. 統(tǒng)計性推斷 病例對照研究中

22、表示疾病與暴露之間聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)為比值比（odds ratio），又譯比數(shù)比、優(yōu)勢比、交叉乘積比，簡寫OR。 所謂比值（odds）是指某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。,數(shù)據(jù)分析,67,數(shù)據(jù)分析,病例對照研究資料整理表,68,比值比 (odds ratio, OR),OR指暴露與疾病聯(lián)系的強(qiáng)度。OR>1 說明疾病的危險度因暴露而增加OR<1 說明疾病的危險度因暴露而減少OR=1 說明疾病的發(fā)生與暴露與否

23、無關(guān),69,,,,,,,,70,,,,,71,病例對照研究的常用統(tǒng)計分析方法,成組：卡方檢驗(yàn)、非條件logistic回歸（單因素、多因素）匹配：條件logistic回歸（單因素、多因素）,72,病例對照研究的優(yōu)點(diǎn)與局限性,一、優(yōu)點(diǎn)1. 可用于對罕見病的研究2. 省時、省錢、省人力，并易于組織 3. 可以同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系，特別適合于探索性病因研究,73,二、局限性,對暴露比例低的疾病的因素，需樣本太大易造成

24、選擇偏倚難以避免回憶偏倚難以判斷暴露與疾病的時間先后,74,研究類型與時間的關(guān)系,,前瞻性研究：隊列研究,,時間,,75,3. 隊列研究Cohort study,76,隊列研究 cohort study,隊列研究是將一個范圍明確的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。,77,,隊列研究又稱為前瞻性

25、研究（prospective study）、發(fā)生率研究（incidence study）、隨訪研究（follow-up study）及縱向研究（longitudinal study）等，目前常用的名稱是隊列研究。,78,目標(biāo)人群,沒有出現(xiàn)研究結(jié)局有可能出現(xiàn)研究結(jié)局,,時間,,可 比,,工作時序,隊列研究的基本原理,79,,,,,,,,,,,,80,,,,,,81,,,,,82,,,,,,,83,隊列研究的特點(diǎn),屬于觀察法, 隊列研究中

26、的暴露是客觀存在的。設(shè)立對照觀察方向由“因”及“果”能確證暴露與疾病的關(guān)系可以計算疾病的發(fā)病率、累積發(fā)病率,84,結(jié)局指標(biāo)的選擇,一次研究可以涉及多個結(jié)局；結(jié)局：發(fā)病、復(fù)發(fā)、死亡、健康狀況的變化、生命質(zhì)量的變化等定義明確，有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)并嚴(yán)格遵守,85,是指人群都在某一固定時間或一個短時期之內(nèi)進(jìn)入隊列，之后對他們進(jìn)行隨訪觀察，直至觀察期終止，成員沒有無故退出，也不再加入新的成員，即保持隊列的相對固定。,隊列的分類,固定隊列（f

27、ixed cohort),86,Fixed Cohort,,,,,,Start,End,,,,,87,是相對固定隊列而言的，即在某時期確定隊列后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可以隨時加入。,隊列的分類,動態(tài)隊列（dynamic population）,88,Dynamic Cohort,,,,,,,,Start,End,,89,隨訪隊列示意圖“I”進(jìn)入隊列；“x”無故退出隊列；“0”出現(xiàn)終點(diǎn)結(jié)局,1990

28、 2000 年選定隊列 隨訪終止 開始觀察,,,,,,,,刪失,90,率的計算,1. 累計發(fā)病率（死亡率）：觀察開始時的人口數(shù)作分母，以整個觀察期

29、內(nèi)的發(fā)病(或死亡)人數(shù)為分子，計算某病的累積發(fā)病率,N：隊列研究的總?cè)藬?shù)d：隨訪期內(nèi)新發(fā)病例數(shù)p：累計發(fā)病率,91,如有刪失(censoring),可用以下校正公式:N0：期初觀察對象的數(shù)目c：觀察期內(nèi)中途刪失的例數(shù),,92,2. 人時發(fā)病率計算,人時發(fā)病率（person-time incidence rate），又稱發(fā)病密度(incidence density ID)。 P：人年發(fā)病率 N：觀察總

30、人年數(shù) d ：觀察期內(nèi)發(fā)病人數(shù),,93,甲地 乙地,--- ---* --- --- ---*--- --- --- --- --- --- --- ------ ---* --- --- ---*--- --- ---

31、 --- --- --- --- ---死亡率： 2/4 2/4,,,2/3 2/3.5,94,,,,,,95,,,,,96,隊列研究中疾病與暴露關(guān)聯(lián)的指標(biāo),1. 相對危險度(relative risk，RR) 描

32、述暴露危險因素與疾病關(guān)聯(lián)。,,P1：暴露隊列的發(fā)病率，P0：非暴露隊列的發(fā)病率,97,RR：表明暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍。RR值越大，表明暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度越大。,98,,,,,99,隊列研究中暴露與非暴露組差異（發(fā)病率）的比較方法：發(fā)病率的比較：Mantel-Haenszel 卡方檢驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系：趨勢卡方檢驗(yàn)多因素分析：Cox回歸、Poisson回歸等,100,病因研究中證據(jù)的強(qiáng)度,橫斷面研

33、究病例對照研究隊列研究隨機(jī)對照研究RCT,,弱,強(qiáng),101,由于觀察性研究不能通過隨機(jī)分配均衡混雜因素，研究結(jié)果的真實(shí)性可能存在偏差。清晰、透明的研究報告有助于讀者評價研究中潛在的偏倚和混雜。為規(guī)范觀察性研究報告的質(zhì)量，由流行病學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家、著名雜志主編及臨床醫(yī)生等組成的國際性合作小組制定了流行病學(xué)觀察性研究報告規(guī)范STROBE（Strengthening the Reporting of Observational Stu

34、dies in Epidemiology, STROBE）,102,,,103,摘 要 “很多生物醫(yī)學(xué)研究都是觀察性的。但對這類研究的報告卻通常不完整，從而限制了對其優(yōu)缺點(diǎn)及普適性的評價?！訌?qiáng)流行病學(xué)中觀察性研究報告質(zhì)量（STROBE）’ 工作組針對一篇完整明確的觀察性研究報告應(yīng)包括的內(nèi)容提供了一套建議。建議涵蓋了流行病學(xué)研究的三種主要設(shè)計類型：隊列設(shè)計、病例對照設(shè)計和橫斷面設(shè)計?！?104,“2004 年 9 月

35、，我們召開了為期 2 天的研討會，與會的方法學(xué)專家、研究人員和期刊編輯共同起草了一份觀察性研究報告應(yīng)納入的條目清單草案。此后，又通過協(xié)調(diào)小組數(shù)次會議及與有關(guān)人員電子郵件討論等對該草案進(jìn)行了修改，納入了經(jīng)驗(yàn)性證據(jù)和方法學(xué)方面的意見。通過研討會及之后反復(fù)的咨詢和修訂，我們制定出了一個包含 22 個條目的清單（ STROBE 聲明），分為論文的題目、摘要、引言、方法、結(jié)果和討論等部分。”,105,“詳細(xì)的解釋和示范文件已另行發(fā)表，在 《 公共

36、科學(xué)圖書館一醫(yī)學(xué) 》 （PLoS Medicine ）、 《 內(nèi)科學(xué)年報 》 ( Annals of Internal Medicine ）和 《 流行病學(xué) 》 （Epidemiology ）的網(wǎng)站可以免費(fèi)獲得。我們希望 STROBE 聲明能有助于改善觀察性研究報告的質(zhì)量?！?106,,,,,107,,,,108,,,,109,,,110,小 結(jié),觀察性研究和干預(yù)性研究的最主要區(qū)別？橫斷面研究的特點(diǎn)、常用的抽樣方法、常用的統(tǒng)計分析