阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應(yīng)用

1、再認(rèn)識阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應(yīng)用,首都兒科研究所黃榮妍,主要內(nèi)容,不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥問題大環(huán)內(nèi)酯類藥物對兒童上呼吸道感染（URI）持續(xù)有效的價(jià)值阿奇霉素在呼吸道感染指南中的位置,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥問題亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的情況 (4148 個例),Gay et al: JID 2000; 182; 1417-1424,,2001-2007肺

2、炎鏈球菌對常用抗生素敏感性變化（%）,,實(shí)驗(yàn)室：根據(jù)NCCLS折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)，SP對大環(huán)內(nèi)酯類高度耐藥臨床： 治療常有效（有報(bào)道用阿奇霉素治療75% 以上有效）困惑： 體外藥敏與臨床治療結(jié)局的不一致性,,如何評價(jià)SP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥現(xiàn)象是一個需要思考的問題。,2000～2002年三地區(qū)SP對青霉素耐藥率,2000～2002年三地區(qū)SP對紅霉素耐藥率,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 -

3、-大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素) 藥物動力學(xué)特征／感染組織高濃度,細(xì)胞內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L 阿奇霉素的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動，更受白細(xì)胞趨化驅(qū)動阿奇霉素在有炎癥和白細(xì)胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清除細(xì)菌,,阿奇霉素在吞噬細(xì)胞中濃集,吞噬細(xì)胞攜帶阿奇霉素并向感染,在感染部位釋放出阿奇霉素,濃度 (?g/mL),,197.0,19.7 &#

4、177; 2.7,0.1,泰利霉素,0.16,1.6 ± 0.2,10.0,青霉素G,12.0,54 ± 10.5,4.5,莫西沙星,4.8,28.8 ± 4.8,6.0,左氟沙星,6.2,24.8 ± 4.8,4.0,環(huán)丙沙星,517.0,51.7 ± 4.3,0.1,阿奇霉素,I/E 比值 *,細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞外,藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*孵育1 h,多形核細(xì)胞對阿奇霉

5、素（希舒美）的攝取,1Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-8,,,阿奇霉素濃度 (?g/mL),化膿性鏈球菌(皮下),,肺炎鏈球菌(肺),攻擊的細(xì)菌 (感染部位),,,,,,,,32.0,24.0,16.0,8.0,2.0,1.0,0.0,,,非感染感染,Retsema JA, Bergeron, JM, Girard D, et al. JAC.1993;31(suppl E):5-

6、16.,金黃色葡萄球菌(大腿),中性粒細(xì)胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位,,希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細(xì)胞中1,阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.,,,阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保病原菌的清除,扁桃體前列腺子宮頸血 清,,,,,,,,

7、,,,2,5,10,20,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),,1.0,,,,,,,濃度(mg/kg或mg/l),化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體,流感嗜血桿菌,嗜肺軍團(tuán)菌,MIC90,希舒美500mg, 每日一次，連服3天,The American Journal of Medicine Vol

8、ume 91(suppl 3A),,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,0.03,0.06,0.12,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,>64,MIC (ug/mL),百分比,,,,,敏感,耐藥,£,,治療成功(外泵機(jī)制),,治療失敗?(針對修飾機(jī)制),是否應(yīng)該以治療結(jié)果來判定耐

9、藥性???,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 --怎樣定義大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性?,大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥判定點(diǎn)是否該移到這里 ?,,,,,？,阿奇霉素,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 —臨床療效的重要性,現(xiàn)在的觀點(diǎn)：chest 1999，體外藥敏的局限性及臨床療效的重要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的

10、社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床實(shí)踐的結(jié)果。NCCLS每年修訂折奌判定標(biāo)準(zhǔn)主要就是根據(jù)臨床實(shí)踐 ----療效的總結(jié)和反饋Chest 1999;116:535-538,,,,Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.,阿奇霉素可有效覆蓋,典型菌,非典型菌,阿奇霉素不

11、僅能覆蓋非典型菌對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性,,阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性,體外研究證實(shí)阿奇霉素對呼吸道常見病原體有抗菌活性對引起皮膚軟組織感染、性傳播疾病的常見病原體如沙眼衣原體、淋球菌及解脲脲原體阿奇霉素也具有抗菌活性,Roteema J, Girard A, Schody W, et al. spectrum and mode of action of azithromych (CP 629

12、93), a new 15-membered-ring macrolids with improved potency against gram-negztive organisms. Amtimicrob. Agents chemother 1987;31:1939-47. Bytander M. Hallander HO. In vitro comparison of the activity of doxycyline. tet

13、racycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62, 993 against Mycoplasma pneumonize, Mycoplasma hominis and ureaplasma ureaslyticum. Scand J infect Dis 1988;53(Suppl):12-7.,,流感嗜血桿菌(含產(chǎn)酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄

14、球菌（MSSA）嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體,1990至20003/21文獻(xiàn)資料　急性中耳炎 　　19個對照研究3421例　急性鼻竇炎 　　　11個對照研究1742例　急性扁桃體咽炎 　16個對照研究2447例,阿奇霉素在上呼吸道感染的療效和安全性----與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析

15、 Ioannidis J.P.A，et al J Antimicro Chemotherapy BSAC雜志，2001，48（4）：677-689,臨床失敗率各抗生素類似，相互間差異2.0急性中耳炎 　odds率 1.12，95% CI 0.81-1.54急性鼻竇炎 　odds率 0.91，95% CI 0.60-1.39急性扁桃體咽炎 odds率 1.07，95% CI 0

16、.59-1.94 中耳分離出細(xì)菌399株，細(xì)菌學(xué)清除率相互間無差異 odds率 1.74，95% CI 0.71-4.31阿奇霉素因副反應(yīng)中斷治療 37/4870（0.8%）,兒童呼吸道感染的治療策略,經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的依據(jù)?,兒童呼吸道感染的抗生素治療往往是經(jīng)驗(yàn)性的或習(xí)慣性的，正確診斷，盡可能確立病原學(xué)是合理選用抗生素的基礎(chǔ) 除個人經(jīng)驗(yàn)外，更重要的是文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

17、，選擇依據(jù)是可能病原、嚴(yán)重度、病程、患兒年齡、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功能、當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況等等,抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系,中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南,,阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngitis）,單純根據(jù)癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強(qiáng)調(diào)在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng) （ 取材于扁桃體、隱窩、咽后壁處）病原學(xué)病毒仍是主要病原，尤3歲以下 ，病毒性咽炎咽外

18、癥狀明顯細(xì)菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉?xiàng)U菌肺炎支原體、衣原體，常合并氣管支氣管炎,,(中華兒科雜志 1999年37卷12期748~750頁),阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎 Pediatr Infect Dis J 2002,前瞻性、隨機(jī)、對照的多中心研究入選標(biāo)準(zhǔn)：501例年齡2-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原GAS隨機(jī)分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n

19、=165)：每天1次，連續(xù)3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天療效評估 在治療開始后第14天和第30天進(jìn)行臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效評估依從性評估 每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎 ——結(jié)果：治愈率,第14天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美10mg/kg(P=0.

20、0035),臨床治愈率（%）,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,*,n=135,n=139,n=146,,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結(jié)果：依從性,希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),患者比例（%）,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,*,*,n=169,n=165,n=167,,希

21、舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，分別為18.3%和23%，且多為輕中度的胃腸道反應(yīng)，不過高于青霉素組的不良反應(yīng)發(fā)生率（3%）（P<0.0001）結(jié)論3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與10天療程的青霉素V組療效相當(dāng)希舒美組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁

22、桃體炎——結(jié)果：安全性,,阿奇霉素治療中耳炎（otitis media）,急性中耳炎患病的年齡高峰期6～15個月齡，兒童急性中耳炎占5歲內(nèi)小兒門診患者的30％～40％兒童急性中耳炎的細(xì)菌病原體主要為：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌屬、克雷伯菌屬和綠膿桿菌；肺炎支原體, 沙眼衣原體從中耳分離到的細(xì)菌中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株在不斷增加，包括35%的流感桿菌，近乎80%的卡他莫拉菌和大多數(shù)的金黃

23、色葡萄球菌和厭氧菌耐青霉素的肺炎鏈球菌也逐年增多達(dá)20%～25% (其中5%～7%高度耐藥),,Pfizer提供，2005,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎——研究對象和方法,隨機(jī)、雙盲研究患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡為6個月-12歲，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者 入選373名患者，隨機(jī)分組： 希舒美組（n=188）： 10mg/kg，每日1次，共3天 阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次

24、服用，共10天在治療開始后第10天和24-28天進(jìn)行臨床療效評價(jià)臨床治愈 所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解 改善 癥狀或體征部分緩解,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎——結(jié)果及結(jié)論：有效率,第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似( P=0.186),P=0.186,有效率*（%）,*包括臨床治愈率和改善

25、率,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,n=185,n=181,,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細(xì)菌性中耳炎——結(jié)果及結(jié)論：安全性,研究過程中希舒美組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組( P=0.014),P=0.014,不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,n=188,n=185,,阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

26、 ---與其它抗生素隨機(jī)對照研究的Meta分析J Antimicro Chemotherapy 2001，48（5）：691-703,1990-1999年，18個對照研究，1664例美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs. 阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、 頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等Meta分析顯示在減少治療失敗率方面,,,阿奇霉素在指南中的位置,對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦

27、用藥 對輕中度COPD和CAP住院患者：與β內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合的推薦藥物,Sanford 抗微生物治療指南 (2006)3,美國ASCAP專家組共識報(bào)告(2005) 2,CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物,美國胸科協(xié)會/美國感染病學(xué)會(ATS/IDSA 2007)1,CAP門診患者：一線治療（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別I級） 對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥

28、物（強(qiáng)烈推薦，證據(jù)級別分別為I、II級）,,,,,,,,,,,1 Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72 ；2 ASCAP.2005:1-86 ；3 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2006:29-30 ；4 Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180; 5 WHO/PSM/PAR/2006 ; 6 MMWR. 2006; 55

29、(RR-11):15,歐洲呼吸學(xué)會(ERS 2005) 4,《2006年性傳播疾病治療指南》的推薦用藥,,美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC 2006) 5,CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物,《2006年生殖健康基本藥物目錄》中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳播疾病的推薦用藥中基本用藥,世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國人口基金會等聯(lián)合頒布《2006年生殖健康基本藥物目錄》 6,,,,,,,

30、,阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中的地位,1 Pediatrics. 2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam Physician 2007;76:1650-8, 1659-603 Pediatrics. 2001;108(3):798-8084 W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al. Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-139.5 Ped

31、iatrics 2006;117;1871-1878,,王愛霞主編?？咕幬锱R床合理應(yīng)用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117,我國《抗菌藥物臨床合理使用》 ——小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥,小結(jié)--阿奇霉素在兒童 CARTIs 中的應(yīng)用,SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已引起注意。 CAP病原學(xué)無法確診率可高達(dá)50％，從臨床癥狀確定病原有其局限性。不失時機(jī)的經(jīng)驗(yàn)治療

32、（尤門診）至關(guān)重要，抗生素療法必須覆蓋所有最常見病原菌。阿奇霉素被考慮為對兒童CARTIs最常見病原微生物均有效。阿奇霉素獨(dú)特的組織藥物動力學(xué)特征是其體內(nèi)有效抗菌活性的保證。阿奇霉素每日一次，三天療程, 簡便有效；耐受性佳；依從性強(qiáng)。對小兒輕-中度 CARTIs (CAP) 可以單一使用阿奇霉素治療。SP高耐地區(qū)和國家，小兒CARTIs (CAP)不宜單一選用大環(huán)內(nèi)酯類治療，可以選擇新大環(huán)內(nèi)酯類＋β內(nèi)酰胺類。,,Esp

33、osito et al. Clin Infect Dis，2002，35:1345-1352,,Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.,,,,大環(huán)內(nèi)酯環(huán)9a 位置上插入了一個甲基化的氮原子。這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了 物理化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動力學(xué)特性,阿奇霉素（希舒美）治療的突破---源于化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變,,氮環(huán)內(nèi)酯類含有的二鹽基結(jié)構(gòu) 提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，

34、因而生物利用度增加1胃腸道副反應(yīng)減輕 。在胃內(nèi)PH范圍內(nèi)，比紅霉素的穩(wěn)定性高300倍傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝受肝臟細(xì)胞色素P450酶活性的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響 阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強(qiáng)，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌 傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素是時間依賴性抗菌藥物，故需每天多次給藥，而阿奇霉素是持續(xù)濃度依賴性抗菌藥物，且半衰期長達(dá)68

35、小時，故只需每天一次給藥，治療療程有效縮短,1 Schentag JJ, Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S2 汪復(fù), 張嬰元. 實(shí)用抗感染治療學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004:272-2733 顧曉華，沈策。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對銅綠假單胞菌影響的研究進(jìn)展。中國結(jié)核和呼吸雜志。2006；29（3）：200-202,阿奇霉

36、素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類的差異,,希舒美和仿制品比較的優(yōu)勢,,非二水合物儲存建議,非二水合物阿奇霉素在30oC下存放過長表現(xiàn)出不穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)非二水合物是吸濕性的結(jié)論。如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應(yīng)存放于5oC,希舒美在治療兒童CARTIs中的優(yōu)勢,希舒美中文說明書：與茶堿無相互作用希舒美美國說明書：與茶堿單劑靜脈注射合用，不影響茶堿血漿濃度仿制品說明書：與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應(yīng)當(dāng)注意檢測血