dpp抑制劑聯(lián)合二甲雙胍臨床治療優(yōu)勢

1、西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療全球與中國臨床研究,,2,內(nèi) 容,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療全球與中國臨床試驗西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療機制探討,3,UKPDS:血糖隨著單藥治療時間延長而逐漸惡化,新診斷的超重2型糖尿病患者. 傳統(tǒng)治療 = 飲食治療; UKPDS = UK Prospective Diabetes StudyAdapted with permission from UKPDS

2、 Group. Lancet 1998;352:854–865.,單藥治療：胰島素、磺脲類或二甲雙胍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,傳統(tǒng)治療 (n=200)氯磺丙脲 (n=129)格列苯脲 (n=149)二甲雙胍 (n=181)胰島素 (n=199),,,,,,,,,,,3,6,9,0,9,8,7,6,0,隨機化后時間（年）,平均 HbA1c (%),4,Adapted with permission

3、from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443.,ADOPT: 單藥治療失敗率隨著時間延長而增加,Kaplan-Meier 評估單藥治療累積失敗率 (FPG>180 mg/dL)第5年,單藥治療的累積失敗率 (%),年,格列苯脲,二甲雙胍,羅格列酮,5,,,,高血糖,胰島細胞功能障礙,Β細胞胰島素分泌減少α細胞 胰高糖素分泌增多,胰島素抵抗,Adapted with per

4、mission from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247–254.,肝肝糖生成增加,外周組織,葡萄糖攝取減低,脂肪分解增加,,,胰島細胞功能障礙與胰島素抵抗,2型糖尿病的病理機制,,6,2型糖尿病胰島細胞功能障礙,正常人群,α細胞胰高糖素,,β細胞胰島素,Adapted with permis

5、sion from Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115.,,2型糖尿病胰島細胞數(shù)目減少β細胞/胰島細胞下降,,,胰腺,胰腺,7,現(xiàn)有口服藥物的作用靶點,降低血糖,雙胍類TZDs,TZDs

6、雙胍類,腸,延緩碳水化合物吸收,,磺脲類 格列奈類,,α-糖苷酶抑制劑,TZD = thiazolidinedionesAdapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372.,肌肉和脂肪組織,8,葡萄糖依賴性 胰島素 從β細胞(GLP-1 和 GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2

7、659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.,高血糖,DPP-4抑制劑通過增加腸促胰島激素水平改善血

8、糖,胰高糖素從α細胞(GLP-1)葡萄糖依賴性,,腸促胰島激素釋放,胰腺,α-cells,β-cells,胰島素增加葡萄糖攝取,食物攝入,,,,失活的腸促胰島激素,,,,血糖改善,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,↑胰島素 ↓胰高糖素 減少肝糖輸出,9,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性,兩藥聯(lián)合比單藥治療可以更好地控制血糖兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機制互補二甲雙胍減少肝糖輸出

9、，改善胰島素抵抗西格列汀增加GLP-1水平抑制胰高糖素而減少肝糖輸出西格列汀促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌兩藥聯(lián)合不增加體重兩藥聯(lián)合低血糖發(fā)生風險低,Adapted from Williams-Herman et al, Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Me

10、tab 2007;9:194–205.,10,內(nèi) 容,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療全球與中國臨床試驗西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療機制探討,11,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍臨床試驗概覽,12,復方固定制劑初始聯(lián)合治療079研究設計,,,,第1天隨機分組,第44周,篩選期,Phase A,Phase B,篩選,,第1 周,18 周,a二甲雙胍4周內(nèi)由500 mg bid 滴定至1000 mg bid ove

11、r. 不能耐受最大劑量者允許將劑量下調(diào)至 西格列汀/二甲雙胍 FDC 50/500 mg bid 或二甲雙胍 500 mg bid.,R,26 周,,第18周,T2DM, 年齡18–78 歲, 停用AHA ≥4 月, HbA1c ≥7.5%,,,西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1000 bida (n=626),二甲雙胍 1000 mg bida (n=624),,,C. Reasner, et al. Diabe

12、tes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,13,初始聯(lián)合治療血糖控制優(yōu)于二甲雙胍單藥治療（079研究）,西格列汀/二甲雙胍 FDC,二甲雙胍,,,HbA1c較基線改變值（%）,*與二甲雙胍組相比，P<0.001,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,14,初始聯(lián)合治療可以顯著改善β細胞功能指標（079研究）,胰島素原/胰島

13、素,HOMA-β,全分析集人群,n=458,n=469,n=456,n=465,22.8a (P=0.004),,–0.052a (P=0.002),,a組間差異.FDC：復方固定制劑.,,Sitagliptin/metformin FDC,LS Mean Change From Baseline,LS Mean Change From Baseline,基線: 0.556 0.518,基

14、線: 50.5 62.4,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,15,周,,,,,,,,,,,,,,,,A1C (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

15、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍初始治療持久穩(wěn)定控制血糖（036研究）,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進入隨機雙盲安慰劑對照研究。共906例患者完成24周治療后進入試驗延長30周治療，511例患者完成54周進入延長50周治療,Williams-Hermans, et al. Current Medical Res

17、earch and Opinion.2009;25:569-83,16,符合方案人群第52周時較基線的改變,兩治療組均為 –0.67%,達到非劣效于磺脲類的主要假設,,,磺脲類a +二甲雙胍 (n=411),,西格列汀b +二甲雙胍 (n=382),,HbA1c, % ±SE,周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

18、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,,,8.0,8.2,a格列吡嗪緩釋片≤20 mg/天; b西格列汀 100 mg/天聯(lián)合二甲雙胍 (≥1500 mg/天). LSM=最小二乘均值.SE= 標準誤.,改編自 Nauck MA,. Diabetes Obes Meta

19、b. 2007;9:194–205,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍非劣效于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍（024研究）,二甲雙胍單藥不能充分控制血糖的T2DM患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究,074研究,18,研 究 目 的,研究在接受二甲雙胍500 mgBID,850 mg BID但血糖控制不良的中國2T型DM,與安慰劑相比,加用西格列汀100 mg QD的安全性和有效性,方案PN074（10/09/08）,19,研究設計,安慰劑,雙盲治療階段,

20、單盲安慰劑,8 周二甲雙胍劑量穩(wěn)定階段,,接受二甲雙胍單藥治療 <10周和/或 A1C ≥7.5%且≤11.0%接受基于二甲雙胍的二聯(lián)治療（TZD除外）并且A1C ≥7.0%且≤9.0%,,接受二甲雙胍1000 mg/天或1700 mg/天治療≥10周并且A1C ≥7.5%且≤11.0%,S,,,,,,,,停用AHA,,A1C ≥7.5%且≤11.0%,,FFSG ≥130 mg/dl且≤260 mg/dl,進入聯(lián)合治療V2/

21、V3,進行性血糖補救治療標準第1天后到第6周結束，F(xiàn)PG >270 mg/dL第6周后到第12周結束，F(xiàn)PG >240 mg/dL第12周后FPG >200 mg/dL,西格列汀100 mg每日一次,二甲雙胍劑量保持穩(wěn)定（500 mg每日兩次或850 mg每日兩次）,二甲雙胍滴定,,,,,,,,,,篩選,二甲雙胍劑量增加階段,,,,,,,訪視1,訪視2,訪視3第-2周,訪視4第1天,訪視5第6周,訪視6第

22、12周,訪視7第18周,訪視8第24周,R,,方案PN074（10/09/08）,20,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療顯著降低HbA1c,第24周時的FAS人群/LOCF,,A1C（%） 較基線的改變 （LS，95% CI）,? = -0.88%；p<0.001,,CSR PN074（03/28/11）,21,HbA1c隨治療時間的改變（整體隊列）,A1C(%)(最小均方平均值 ± SE）,FAS人群/LOCF,CSR

23、 PN074（03/28/11）,22,基線水平較高者聯(lián)合治療后HbA1c下降更顯著,第24周時的FAS人群/LOCF,A1c（%） 較基線的改變（LS，95% CI）,?（95% CI）,CSR PN074（03/28/11）,23,聯(lián)合治療可使更多患者HbA1c達標,第24周時的FAS人群/LOCF,患者百分數(shù),,? = 6.2% p<0.001,? = 6.0% p<0.001,,? = 比值比,CSR PN074（

24、03/28/11）,24,聯(lián)合治療顯著降低HbA1c、PMG、FPG水平,第24周時的FAS人群/LOCF,較基線的改變（最小均方平均值，95% CI）,N=194,N=191,?= -0.88%；p<0.001,,?= -33.3 mg/dL；p<0.001,,?= -20.9 mg/dL；p<0.001,,A1c（%）,FPG（mg/dL）,PMG（mg/dL）,N=163,N=173,N=195,N=191,C

25、SR PN074（03/28/11）,25,聯(lián)合治療與二甲雙胍治療在β細胞功能指標上無明顯差異,FAS 人群/LOCF,,,CSR PN074（03/28/11）,26,聯(lián)合治療與單藥治療不良事件發(fā)生相似,不包括接受血糖補救治療后的數(shù)據(jù)（APaT）,CSR PN074（03/28/11）,27,聯(lián)合治療不增加低血糖和GI不良反應,不包括接受血糖補救治療之后的數(shù)據(jù)（APaT/DAO）,腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不適和胃痛,低血糖可

26、能無癥狀也可能有癥狀,CSR PN074（03/28/11）,28,聯(lián)合治療不增加體重,不包括接受血糖補救治療之后的數(shù)據(jù)（APaT/DAO）,體重（kg） 較基線的改變（最小均方平均值 95% CI）,? = 0.5kg；p=0.018,,CSR PN074（03/28/11）,29,小 結,?在經(jīng)二甲雙胍單藥治療后血糖控制不良的中國T2DM患者 中,在二甲雙胍治療基礎上加用西格列汀100 mgQD,連續(xù)

27、 治療24周,血糖控制(A1C、FPG和2HPMG)得到明顯改善 且耐受性良好?在西格列汀治療組觀察到血糖控制改善未伴隨低血糖發(fā)生 率增加或體重改變,并在兩種二甲雙胍劑量組（1000或 1700 mg/天）之間基本一致,CSR PN074（03/28/11）,30,內(nèi) 容,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療全球與中國臨床試驗西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療機制探討,

28、,31,對比單藥治療,西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療可使活性GLP-1水平升高更多,安慰劑,二甲雙胍 1000 mg,西格列汀 100 mg,西格列汀 100 mg +二甲雙胍 1000 mg,,,,,,,,Migoya EM, et al. Clin Pharmacol Ther.2010; 88:101-108.,,,32,二甲雙胍通過PPAR-α途徑促進GLP-1生成,Maida A, et al. Diabetologia. 20

29、11;54:339-49.,二甲雙胍,,增加GLP-1 mRNA表達,,體內(nèi),體外,動物實驗顯示：二甲雙胍并不影響GIP和PYY水平及DPP-4活性。二甲雙胍增加血漿GLP-1水平,但這不是其降糖的主要作用機制。,,33,聯(lián)合治療可以保護ZDF大鼠β細胞功能及形態(tài),給予ZDF大鼠5周藥物治療后檢測相關指標,相比單藥治療,聯(lián)合治療組上調(diào)了抗細胞凋亡相關因子 基因表達（如IGF-1）,下調(diào)了細胞凋亡因子基因表達（如Caspase 3）,*