抗寄生蟲藥-藥理學-44

1、第四十四章 抗寄生蟲藥,1．常用抗瘧藥,（1）主要用于控制癥狀的藥物氯喹（chloroquine）【體內過程】 ①口服吸收快而完全，血藥濃度達峰時間為1~2小時；②血漿半衰期數(shù)天至數(shù)周，并隨用藥劑量增大而延長；③廣泛分布于全身組織，在肝、脾、腎、肺組織中的濃度常達血漿濃度的200~700倍，紅細胞內的濃度比血漿濃度高10~20倍，而被瘧原蟲入侵的紅細胞又比正常紅細胞高出25倍。,【藥理作用及

2、臨床應用】,1）抗瘧作用：對紅細胞內期裂殖體有殺滅作用，能迅速有效地控制臨床發(fā)作。其特點是起效快、療效高、作用持久。通常用藥后24~48h內臨床癥狀消退，48~72h血中瘧原蟲消失。氯喹也能預防性抑制瘧疾癥狀發(fā)作，在進入疫區(qū)前1周和離開疫區(qū)后4周期間，每周服藥一次即可。氯喹對紅細胞外期瘧原蟲無效，不能用于病因性預防，也不能根治間日瘧。,氯喹抗瘧機制：,①氯喹（弱堿性） ?食物泡內pH ??蛋白酶活性??瘧原蟲利用宿主Hb能力? ? 蟲體

3、必需氨基酸缺乏；②抑制血紅素聚合酶?血紅素堆積?蟲體胞膜溶解；③氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋結構中，形成穩(wěn)固的DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和RNA轉錄，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。 敏感惡性瘧原蟲體內氯喹濃度高，而耐藥惡性瘧原蟲體內氯喹濃度低。瘧原蟲對氯喹耐藥的機制可能與藥物從蟲體排出增多或濃集能力降低有關。,,2）抗腸道外阿米巴病作用（阿米巴肝病）3）免疫抑制作用：大劑量氯喹能抑制免疫反應，偶爾用于類風濕性關節(jié)炎、

4、紅斑狼瘡等。,【用藥注意事項】,長期大劑量應用時角膜浸潤，表現(xiàn)為視力模糊，少數(shù)影響視網(wǎng)膜，可引起視力障礙，應定期作眼科檢查。有致畸作用，孕婦禁用。肝腎功能不良者慎用。,奎寧（quinine）,【藥理作用和臨床應用】 對各種瘧原蟲的紅細胞內期裂殖體有殺滅作用，能控制臨床癥狀，但療效不及氯喹。奎寧抗瘧機制與氯喹相似。由于奎寧控制臨床癥狀較氯喹作用弱，且毒性較大，故一般瘧疾癥狀控制不作首選。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是

5、腦型瘧，危急病例靜脈滴注給予負荷量，之后口服維持血藥濃度。奎寧還有減弱心肌收縮力，減慢傳導，延長不應期，興奮子宮平滑肌，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。,【不良反應】,①金雞納反應：耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、視力和聽力減退等；②心血管反應：嚴重低血壓和致死性心律失常；③特異質反應：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶導致急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭；④刺激胰島B細胞，可引起高胰島素血癥和低血糖

6、。,青蒿素（artemisinin）,青蒿素是我國學者從黃花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜內酯過氧化物，是一種高效、速效、低毒的新型抗瘧藥。本品為脂溶性，易透過血腦屏障。在體內代謝很快，排泄也快，有效血藥濃度維持時間短。主要用于耐氯喹的惡性瘧，包括腦型瘧的搶救。因有效血藥濃度維持時間短，殺滅瘧疾原蟲不徹底，復燃率高達30%，與伯氨喹合用，可使復燃率降至10%。,蒿甲醚和青蒿琥酯,蒿甲醚（artemether）是

7、青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可經(jīng)口、靜脈、肌肉、直腸等多種途徑給藥。兩藥抗瘧作用及作用機制同青蒿素，能殺滅紅細胞內期的裂殖體。具有速效、高效、低毒等特點。可用于耐氯喹惡性瘧的治療以及危重病例的搶救。,（2）主要用于控制復發(fā)和傳播的藥物,伯氨喹（primaquine） 【藥理作用和臨床應用】 對間日瘧紅細胞外期遲發(fā)型子孢子（休眠子）有較強的殺滅作用，能根治間日瘧

8、；能殺滅各種瘧原蟲的配子體，阻止瘧疾傳播。伯氨喹抗瘧原蟲作用的機制可能是其損傷線粒體以及代謝產物喹啉醌衍生物阻礙瘧原蟲電子傳遞而發(fā)揮作用。用于阻止間日瘧復發(fā)，中斷瘧疾傳播。,特異質反應,急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥，是因特異質者紅細胞內缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）。G-6-PD通過輔酶II（NADP）的遞氫作用，使紅細胞內氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為還原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保護紅細胞膜、血紅蛋白和紅細胞內

9、某些含巰基的酶，免受伯氨喹氧化代謝產物所致的損害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影響紅細胞內的GSSH轉變?yōu)镚SH，紅細胞保護作用減弱，易受伯氨喹代謝產物氧化而發(fā)生溶血；另一方面，因NADPH減少，伯氨喹氧化代謝產生的高鐵血紅蛋白不能還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。,（3）主要用于病因性預防的藥物,乙胺嘧啶（pyrimethamine） 目前用于病因性預防的首選抗瘧藥。能殺滅各種瘧原蟲紅細胞外期速發(fā)型子孢子

10、發(fā)育、繁殖而成的裂殖體，用于病因性預防（作用持久，服藥一次，可維持一周以上）；對紅細胞內期瘧原蟲僅能抑制未成熟的裂殖體，對已發(fā)育成熟的裂殖體則無效；阻止瘧原蟲在蚊體內的發(fā)育，起阻斷傳播的作用。,乙胺嘧啶為二氫葉酸還原酶抑制劑，阻止二氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，阻礙核酸的合成，從而抑制瘧原蟲的繁殖?；前奉惢蝽款悶槎淙~酸合成酶抑制劑，乙胺嘧啶與這些藥物合用，在葉酸代謝的兩個環(huán)節(jié)上起雙重抑制作用，可增強預防效果，且可延緩耐藥性的發(fā)生。,（4）抗瘧

11、藥的合理應用,發(fā)作期：氯喹 + 伯氨喹休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹病因性預防：乙胺嘧啶癥狀抑制性預防：氯喹腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類 + 糖皮質激素（注射給藥）耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類,2．抗阿米巴病藥,甲硝唑（metronidazole）【藥理作用和臨床應用】 （1）抗阿米巴作用：對腸內、腸外阿米巴滋養(yǎng)體有強大殺滅作用，治療重癥急性阿米巴痢疾與腸外阿米巴感染效果顯著，對輕癥阿米巴痢疾也有效，對無癥

12、狀排包囊者療效差（可能是腸道藥物濃度較低之故）；（2）抗滴蟲作用：陰道毛滴蟲感染治療首選藥；（3）抗厭氧菌作用：用于G+或G-厭氧球菌和桿菌引起的產后盆腔炎、敗血癥和骨髓炎等治療，也可與抗菌藥合用防止婦科手術、胃腸外科手術時厭氧菌感染；（4）抗賈第鞭毛蟲作用：治愈率達90％。,【用藥注意事項】,（1）用藥期間禁酒（2）急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者禁用（3）動物實驗證明，長期大劑量使用有致癌作用，對細菌有致突變作用，妊娠早期禁用。

13、替硝唑（tinidazole）和奧硝唑（ornidazole），藥理作用與甲硝唑相似。,依米丁（emetine） 去氫依米?。╠ehydroemetine）,【藥理作用和臨床應用】 對溶組織內阿米巴滋養(yǎng)體有直接殺滅作用，治療急性阿米巴痢疾與阿米巴肝膿腫，能迅速控制臨床癥狀。因毒性大，僅限于甲硝唑治療無效或禁用者。對腸腔內阿米巴滋養(yǎng)體無效，不適用于癥狀輕微的慢性阿米巴痢疾及無癥狀的阿米巴包囊攜帶者。其作

14、用機制為抑制肽酰基tRNA的移位，抑制肽鏈的延伸，阻礙蛋白質合成，從而干擾滋養(yǎng)體的分裂與繁殖。,【不良反應】,本藥選擇性低，也能抑制真核細胞蛋白質的合成，且易蓄積，毒性大。心臟毒性，神經(jīng)肌肉阻斷作用，局部刺激，胃腸道反應。,二氯尼特（diloxanide）,本藥可直接殺滅阿米巴滋養(yǎng)體，單用對無癥狀的排包囊者有效，也可用于治療慢性阿米巴痢疾。對急性阿米巴痢疾療效差，與甲硝唑合用，可防止復發(fā)。對腸外阿米巴病無效。,氯喹,氯喹為抗瘧藥，對阿米

15、巴滋養(yǎng)體亦有殺滅作用。口服吸收迅速完全，肝中藥物濃度遠高于血漿藥物濃度，而腸壁的分布量很少。對腸內阿米巴病無效，用于治療腸外阿米巴病，僅用于甲硝唑無效的阿米巴肝膿腫，應與腸內抗阿米巴病藥合用，以防復發(fā)。,抗阿米巴病藥用藥原則,無癥狀排包囊者：二氯尼特/雙碘喹啉輕中度腸道感染（非痢疾性腸炎）嚴重腸道感染（痢疾）腸外阿米巴病,,甲硝唑 +二氯尼特/雙碘喹啉,不能口服者靜滴,無效或禁忌者改用依米丁或氯喹,3. 抗血吸蟲病藥,吡喹酮（p

16、yquiton，praziquantel） 為廣譜抗吸蟲藥和驅絳蟲藥。對日本、埃及、曼氏血吸蟲的成蟲有迅速而強效的殺滅作用，對童蟲也有作用，但較弱。對其他吸蟲如華支睪吸蟲、姜片吸蟲、肺吸蟲有顯著殺滅作用，對各種絳蟲感染和其幼蟲引起的囊蟲病、包蟲病都也有不同程度的療效。,吡喹酮達到有效濃度時，可提高肌肉活動，引起蟲體痙攣性麻痹，失去吸附能力，導致蟲體脫離宿主組織，如血吸蟲從腸系膜靜脈迅速移至肝臟。在較高治療濃度時，可引起蟲體

17、表膜損傷，在宿主防御機制參與下，導致蟲體破壞、死亡。這些作用可能與增加表膜對某些陽離子，尤其是Ca2+的通透性有關。治療各型血吸蟲病，適用于慢性、急性、晚期及有合并癥的血吸蟲病患者。,大綱要求,1．掌握主要抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)與分類；掌握抗阿米巴病藥甲硝唑的藥理作用及臨床應用。2．掌握抗血吸蟲病藥吡喹酮的藥理作用特點及臨床應用。3．熟悉主要抗腸蠕蟲藥的作用，不良反應與選用原則。,復習思考題,1．氯喹沒有的藥理作用是A.抗瘧作用

18、 B.抗腸道外阿米巴病作用 C.免疫抑制作用D.抗菌作用 E.大劑量治療類風濕性關節(jié)炎,2．能迅速治愈惡性瘧，有效控制間日瘧癥狀發(fā)作的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.乙胺嘧啶D.周效磺胺 E.氨苯砜,答案,答案,,3．對良性瘧紅細胞外期及各型瘧原蟲配子體有較強殺滅作用的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹

19、 C.奎寧D.乙胺嘧啶 E.周效磺胺,4．控制復發(fā)和阻止瘧疾傳播的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.奎寧D.本茐醇 E.周效磺胺,答案,答案,,5．作為瘧疾病因性預防的常規(guī)用藥是A.氯喹 B.伯氨喹 C.乙胺嘧啶D.奎寧 E.本茐醇,6

20、．含藥血液進入蚊蟲體內能阻止孢子增殖，起控制傳播作用的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.甲氟喹D.乙胺嘧啶 E.青蒿素,答案,答案,,7．抗血吸蟲病高效低毒的藥物是A.吡喹酮 B.氯喹 C.酒石酸鍉鉀D.硝酸氰銨 E.乙胺嗪,8．有關乙胺嗪的正確敘述是

21、 A.對蛔蟲有效 B.對血吸蟲有效 C.對絲蟲有效 D.對絳蟲有效 E.乙胺嗪本身毒性較大,答案,答案,,9．治療蛔蟲和鉤蟲混合感染的藥物是A.吡喹酮 B.哌嗪 C.氯硝柳胺D.乙胺嗪 E.甲苯達唑,10．能使蟲體肌細胞去極化，增

22、加放電頻率，使蟲體肌肉收縮的是A.哌嗪 B.左旋嘧啶 C.噻嘧啶D.氯硝柳胺 E.甲苯達唑,答案,答案,,11．蛔蟲感染的首選藥物是A.吡喹酮 B. 甲苯達唑 C. 噻嘧啶D.哌唑嗪 E. 哌嗪,12．蟯蟲感染的首選藥是A.哌嗪

23、 B.左旋嘧啶 C. 甲苯達唑 D.氯硝柳胺 E.噻嘧啶,答案,答案,,13．對蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲、絳蟲感染均有效的藥物是A.甲苯達唑 B.噻嘧啶 C.哌嗪 D.氯硝柳胺 E.左旋咪唑,14．僅對阿米巴肝病有效的藥物是A.甲硝唑 B.氯喹

24、 C.喹碘方D.二氯尼特 E.巴龍霉素,答案,答案,,15．對溶組織內阿米巴滋養(yǎng)體有很強的殺滅作用，治療阿米巴病的首選藥A.甲硝唑 B.氯喹 C.喹碘方D.二氯尼特 E.四環(huán)素,16．具有抗滴蟲和阿米巴原蟲作用的藥物是A.喹碘方 B.巴龍霉素

25、 C.氯喹D.甲硝唑 E.吡喹酮,答案,答案,,17．毒性最大的抗阿米巴病的藥物是A氯碘羥啉 B.巴龍霉素 C雙碘喹啉D.氯喹 E.依米丁,18．氯喹的臨床應用不包括A.間日瘧引起的寒戰(zhàn)高熱 B.碟形紅斑狼瘡C.阿米巴肝膿腫

26、 D.單純性皰疹病毒感染E.類風濕性關節(jié)炎,答案,答案,,19．氯喹的抗瘧作用不包括A.能殺滅紅細胞內期瘧原蟲的裂殖體 B.能迅速治愈惡性瘧C.療效好，起效快 D.作用持久E.能作為病因性預防,20．關于蒿甲醚的敘述，下列哪項是錯誤的A.為青蒿素的衍生物 B.抗瘧活性比青蒿素強C.復發(fā)率低

27、 D.對瘧原蟲紅細胞內外期均有效E.溶解度大，可注射給藥,答案,答案,,21．伯氨喹能引起急性溶血性貧血，是因為紅細胞內無下列那種酶A.磷酸二酯酶 B.腺苷酸環(huán)化酶C.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 D.磷酸化酶E.二氫葉酸還原酶,22．下列哪種藥物不用于耐氯喹的惡性瘧A.周效磺胺

28、 B.奎寧C.青蒿素 D.伯氨喹E.甲氟喹,答案,答案,,23．金雞納反應的主要癥狀不包括A.惡心 嘔吐 B.耳鳴C.頭痛 D.視力減退E.高血壓,24．對蟯蟲感染無效的藥物是A.噻嘧啶 B.哌嗪

29、 C.阿苯達唑D.甲苯達唑 E.吡喹酮,答案,答案,,25．有關伊維菌素的正確敘述是A.能殺滅絲蟲的成蟲 B.能殺滅絲蟲的微絲蚴C.由于對成蟲有效所以可以根治絲蟲病 D.連續(xù)用藥1年左右可治愈絲蟲病E.抗其他蠕蟲作用中，對鉤蟲病的療效較好,答案,簡答題,1．為什么乙胺嘧啶與磺胺類合用，能增強抗瘧療效？2．為什么

30、治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴疾病時，首選甲硝唑？若要根治阿米巴痢疾應加用何藥？為什么？3．治療血吸蟲病時為什么首選吡喹酮？其殺蟲機制是什么？4．為什么氯喹能控制瘧疾癥狀的發(fā)作？5．氯喹為什么對阿米巴痢疾無效，而對阿米巴肝膿腫有效？,選擇題答案：,1D,6D,7A,8C,9E,10C,2A,3B,4B,5C,11B,16D,17E,18D,19E,20D,12C,13A,14B,15A,21C,22D,23E,24E,25B,1．

31、乙胺嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸合成而影響葉酸的合成，使瘧原蟲的增殖受到抑制；而周效磺胺通過抑制二氫葉酸合成酶，也能抑制四氫葉酸的合成。兩藥聯(lián)合應用則可在瘧原蟲的葉酸代謝的兩個環(huán)節(jié)上起雙重阻斷作用。此外，兩藥消除半衰期相近似，可保持穩(wěn)定血藥濃度，使抗瘧作用增強，耐藥性延緩。,,,2．甲硝唑口服吸收迅速而完全，對溶組織內阿米巴滋養(yǎng)體有很強的殺滅作用，因此在治療阿米巴痢疾和腸外阿米巴病時作為首選。但因在腸道吸收完全，腸內濃

32、度偏低，所以在根治阿米巴痢疾時，需加用抗腸道內阿米巴藥物如二氯尼特、鹵化喹啉類，抑制腸腔內阿米巴小滋養(yǎng)體，肅清腸腔內包囊，產生阿米巴痢疾根治作用。,,,3．吡喹酮是一廣譜抗血吸蟲藥，對血吸蟲具有很強的殺蟲作用，具有高效低毒、可口服等特點，對急性血吸蟲病可迅速退熱和改善全身癥狀，對有心肝等并發(fā)癥的晚期血吸蟲病，多數(shù)患者也能順利完成其療程，因此在治療血吸蟲病時可作為首選藥。其抗蟲機制是：吡喹酮能激活蟲體細胞慢鈣通道，鈣離子內流增加，細胞內鈣

33、離子增多，導致蟲體產生興奮收縮和痙攣，最后導致痙攣性麻痹而從血管壁上脫落，發(fā)生肝移，被肝內網(wǎng)狀內皮細胞吞噬消滅。,,,4．因為氯喹作用于瘧原蟲的紅細胞內期，對紅細胞內期的裂殖體有殺滅作用，裂殖體能破壞紅細胞，釋放出裂殖子及其代謝產物，再加上紅細胞破壞產生的紅細胞碎片和變性蛋白，共同刺激機體引起寒戰(zhàn)、高熱、出等瘧疾癥狀，氯喹殺滅紅細胞內期裂殖體，可控制癥狀發(fā)作。,,,5．因為氯喹口服后幾乎全部在小腸吸收，分布在腸壁組織較少，而分布在肝、腎