抗寄生蟲藥-藥理學(xué)-44

1、第四十四章 抗寄生蟲藥,1．常用抗瘧藥,（1）主要用于控制癥狀的藥物氯喹（chloroquine）【體內(nèi)過程】 ①口服吸收快而完全，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1~2小時(shí)；②血漿半衰期數(shù)天至數(shù)周，并隨用藥劑量增大而延長；③廣泛分布于全身組織，在肝、脾、腎、肺組織中的濃度常達(dá)血漿濃度的200~700倍，紅細(xì)胞內(nèi)的濃度比血漿濃度高10~20倍，而被瘧原蟲入侵的紅細(xì)胞又比正常紅細(xì)胞高出25倍。,【藥理作用及

2、臨床應(yīng)用】,1）抗瘧作用：對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能迅速有效地控制臨床發(fā)作。其特點(diǎn)是起效快、療效高、作用持久。通常用藥后24~48h內(nèi)臨床癥狀消退，48~72h血中瘧原蟲消失。氯喹也能預(yù)防性抑制瘧疾癥狀發(fā)作，在進(jìn)入疫區(qū)前1周和離開疫區(qū)后4周期間，每周服藥一次即可。氯喹對(duì)紅細(xì)胞外期瘧原蟲無效，不能用于病因性預(yù)防，也不能根治間日瘧。,氯喹抗瘧機(jī)制：,①氯喹（弱堿性） ?食物泡內(nèi)pH ??蛋白酶活性??瘧原蟲利用宿主Hb能力? ? 蟲體

3、必需氨基酸缺乏；②抑制血紅素聚合酶?血紅素堆積?蟲體胞膜溶解；③氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，形成穩(wěn)固的DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。 敏感惡性瘧原蟲體內(nèi)氯喹濃度高，而耐藥惡性瘧原蟲體內(nèi)氯喹濃度低。瘧原蟲對(duì)氯喹耐藥的機(jī)制可能與藥物從蟲體排出增多或濃集能力降低有關(guān)。,,2）抗腸道外阿米巴病作用（阿米巴肝?。?）免疫抑制作用：大劑量氯喹能抑制免疫反應(yīng)，偶爾用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

4、紅斑狼瘡等。,【用藥注意事項(xiàng)】,長期大劑量應(yīng)用時(shí)角膜浸潤，表現(xiàn)為視力模糊，少數(shù)影響視網(wǎng)膜，可引起視力障礙，應(yīng)定期作眼科檢查。有致畸作用，孕婦禁用。肝腎功能不良者慎用。,奎寧（quinine）,【藥理作用和臨床應(yīng)用】 對(duì)各種瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用，能控制臨床癥狀，但療效不及氯喹?？鼘幙汞憴C(jī)制與氯喹相似。由于奎寧控制臨床癥狀較氯喹作用弱，且毒性較大，故一般瘧疾癥狀控制不作首選。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是

5、腦型瘧，危急病例靜脈滴注給予負(fù)荷量，之后口服維持血藥濃度。奎寧還有減弱心肌收縮力，減慢傳導(dǎo)，延長不應(yīng)期，興奮子宮平滑肌，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。,【不良反應(yīng)】,①金雞納反應(yīng)：耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、視力和聽力減退等；②心血管反應(yīng)：嚴(yán)重低血壓和致死性心律失常；③特異質(zhì)反應(yīng)：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶導(dǎo)致急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭；④刺激胰島B細(xì)胞，可引起高胰島素血癥和低血糖

6、。,青蒿素（artemisinin）,青蒿素是我國學(xué)者從黃花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜內(nèi)酯過氧化物，是一種高效、速效、低毒的新型抗瘧藥。本品為脂溶性，易透過血腦屏障。在體內(nèi)代謝很快，排泄也快，有效血藥濃度維持時(shí)間短。主要用于耐氯喹的惡性瘧，包括腦型瘧的搶救。因有效血藥濃度維持時(shí)間短，殺滅瘧疾原蟲不徹底，復(fù)燃率高達(dá)30%，與伯氨喹合用，可使復(fù)燃率降至10%。,蒿甲醚和青蒿琥酯,蒿甲醚（artemether）是

7、青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可經(jīng)口、靜脈、肌肉、直腸等多種途徑給藥。兩藥抗瘧作用及作用機(jī)制同青蒿素，能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體。具有速效、高效、低毒等特點(diǎn)。可用于耐氯喹惡性瘧的治療以及危重病例的搶救。,（2）主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物,伯氨喹（primaquine） 【藥理作用和臨床應(yīng)用】 對(duì)間日瘧紅細(xì)胞外期遲發(fā)型子孢子（休眠子）有較強(qiáng)的殺滅作用，能根治間日瘧

8、；能殺滅各種瘧原蟲的配子體，阻止瘧疾傳播。伯氨喹抗瘧原蟲作用的機(jī)制可能是其損傷線粒體以及代謝產(chǎn)物喹啉醌衍生物阻礙瘧原蟲電子傳遞而發(fā)揮作用。用于阻止間日瘧復(fù)發(fā)，中斷瘧疾傳播。,特異質(zhì)反應(yīng),急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥，是因特異質(zhì)者紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）。G-6-PD通過輔酶II（NADP）的遞氫作用，使紅細(xì)胞內(nèi)氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為還原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保護(hù)紅細(xì)胞膜、血紅蛋白和紅細(xì)胞內(nèi)

9、某些含巰基的酶，免受伯氨喹氧化代謝產(chǎn)物所致的損害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影響紅細(xì)胞內(nèi)的GSSH轉(zhuǎn)變?yōu)镚SH，紅細(xì)胞保護(hù)作用減弱，易受伯氨喹代謝產(chǎn)物氧化而發(fā)生溶血；另一方面，因NADPH減少，伯氨喹氧化代謝產(chǎn)生的高鐵血紅蛋白不能還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。,（3）主要用于病因性預(yù)防的藥物,乙胺嘧啶（pyrimethamine） 目前用于病因性預(yù)防的首選抗瘧藥。能殺滅各種瘧原蟲紅細(xì)胞外期速發(fā)型子孢子

10、發(fā)育、繁殖而成的裂殖體，用于病因性預(yù)防（作用持久，服藥一次，可維持一周以上）；對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲僅能抑制未成熟的裂殖體，對(duì)已發(fā)育成熟的裂殖體則無效；阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，起阻斷傳播的作用。,乙胺嘧啶為二氫葉酸還原酶抑制劑，阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，阻礙核酸的合成，從而抑制瘧原蟲的繁殖。磺胺類或砜類為二氫葉酸合成酶抑制劑，乙胺嘧啶與這些藥物合用，在葉酸代謝的兩個(gè)環(huán)節(jié)上起雙重抑制作用，可增強(qiáng)預(yù)防效果，且可延緩耐藥性的發(fā)生。,（4）抗瘧

11、藥的合理應(yīng)用,發(fā)作期：氯喹 + 伯氨喹休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹病因性預(yù)防：乙胺嘧啶癥狀抑制性預(yù)防：氯喹腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類 + 糖皮質(zhì)激素（注射給藥）耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類,2．抗阿米巴病藥,甲硝唑（metronidazole）【藥理作用和臨床應(yīng)用】 （1）抗阿米巴作用：對(duì)腸內(nèi)、腸外阿米巴滋養(yǎng)體有強(qiáng)大殺滅作用，治療重癥急性阿米巴痢疾與腸外阿米巴感染效果顯著，對(duì)輕癥阿米巴痢疾也有效，對(duì)無癥

12、狀排包囊者療效差（可能是腸道藥物濃度較低之故）；（2）抗滴蟲作用：陰道毛滴蟲感染治療首選藥；（3）抗厭氧菌作用：用于G+或G-厭氧球菌和桿菌引起的產(chǎn)后盆腔炎、敗血癥和骨髓炎等治療，也可與抗菌藥合用防止婦科手術(shù)、胃腸外科手術(shù)時(shí)厭氧菌感染；（4）抗賈第鞭毛蟲作用：治愈率達(dá)90％。,【用藥注意事項(xiàng)】,（1）用藥期間禁酒（2）急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者禁用（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，長期大劑量使用有致癌作用，對(duì)細(xì)菌有致突變作用，妊娠早期禁用。

13、替硝唑（tinidazole）和奧硝唑（ornidazole），藥理作用與甲硝唑相似。,依米?。╡metine） 去氫依米?。╠ehydroemetine）,【藥理作用和臨床應(yīng)用】 對(duì)溶組織內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體有直接殺滅作用，治療急性阿米巴痢疾與阿米巴肝膿腫，能迅速控制臨床癥狀。因毒性大，僅限于甲硝唑治療無效或禁用者。對(duì)腸腔內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體無效，不適用于癥狀輕微的慢性阿米巴痢疾及無癥狀的阿米巴包囊攜帶者。其作

14、用機(jī)制為抑制肽?；鵷RNA的移位，抑制肽鏈的延伸，阻礙蛋白質(zhì)合成，從而干擾滋養(yǎng)體的分裂與繁殖。,【不良反應(yīng)】,本藥選擇性低，也能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，且易蓄積，毒性大。心臟毒性，神經(jīng)肌肉阻斷作用，局部刺激，胃腸道反應(yīng)。,二氯尼特（diloxanide）,本藥可直接殺滅阿米巴滋養(yǎng)體，單用對(duì)無癥狀的排包囊者有效，也可用于治療慢性阿米巴痢疾。對(duì)急性阿米巴痢疾療效差，與甲硝唑合用，可防止復(fù)發(fā)。對(duì)腸外阿米巴病無效。,氯喹,氯喹為抗瘧藥，對(duì)阿米

15、巴滋養(yǎng)體亦有殺滅作用。口服吸收迅速完全，肝中藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿藥物濃度，而腸壁的分布量很少。對(duì)腸內(nèi)阿米巴病無效，用于治療腸外阿米巴病，僅用于甲硝唑無效的阿米巴肝膿腫，應(yīng)與腸內(nèi)抗阿米巴病藥合用，以防復(fù)發(fā)。,抗阿米巴病藥用藥原則,無癥狀排包囊者：二氯尼特/雙碘喹啉輕中度腸道感染（非痢疾性腸炎）嚴(yán)重腸道感染（痢疾）腸外阿米巴病,,甲硝唑 +二氯尼特/雙碘喹啉,不能口服者靜滴,無效或禁忌者改用依米丁或氯喹,3. 抗血吸蟲病藥,吡喹酮（p

16、yquiton，praziquantel） 為廣譜抗吸蟲藥和驅(qū)絳蟲藥。對(duì)日本、埃及、曼氏血吸蟲的成蟲有迅速而強(qiáng)效的殺滅作用，對(duì)童蟲也有作用，但較弱。對(duì)其他吸蟲如華支睪吸蟲、姜片吸蟲、肺吸蟲有顯著殺滅作用，對(duì)各種絳蟲感染和其幼蟲引起的囊蟲病、包蟲病都也有不同程度的療效。,吡喹酮達(dá)到有效濃度時(shí)，可提高肌肉活動(dòng)，引起蟲體痙攣性麻痹，失去吸附能力，導(dǎo)致蟲體脫離宿主組織，如血吸蟲從腸系膜靜脈迅速移至肝臟。在較高治療濃度時(shí)，可引起蟲體

17、表膜損傷，在宿主防御機(jī)制參與下，導(dǎo)致蟲體破壞、死亡。這些作用可能與增加表膜對(duì)某些陽離子，尤其是Ca2+的通透性有關(guān)。治療各型血吸蟲病，適用于慢性、急性、晚期及有合并癥的血吸蟲病患者。,大綱要求,1．掌握主要抗瘧藥的作用環(huán)節(jié)與分類；掌握抗阿米巴病藥甲硝唑的藥理作用及臨床應(yīng)用。2．掌握抗血吸蟲病藥吡喹酮的藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。3．熟悉主要抗腸蠕蟲藥的作用，不良反應(yīng)與選用原則。,復(fù)習(xí)思考題,1．氯喹沒有的藥理作用是A.抗瘧作用

18、 B.抗腸道外阿米巴病作用 C.免疫抑制作用D.抗菌作用 E.大劑量治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,2．能迅速治愈惡性瘧，有效控制間日瘧癥狀發(fā)作的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.乙胺嘧啶D.周效磺胺 E.氨苯砜,答案,答案,,3．對(duì)良性瘧紅細(xì)胞外期及各型瘧原蟲配子體有較強(qiáng)殺滅作用的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹

19、 C.奎寧D.乙胺嘧啶 E.周效磺胺,4．控制復(fù)發(fā)和阻止瘧疾傳播的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.奎寧D.本茐醇 E.周效磺胺,答案,答案,,5．作為瘧疾病因性預(yù)防的常規(guī)用藥是A.氯喹 B.伯氨喹 C.乙胺嘧啶D.奎寧 E.本茐醇,6

20、．含藥血液進(jìn)入蚊蟲體內(nèi)能阻止孢子增殖，起控制傳播作用的藥物是A.氯喹 B.伯氨喹 C.甲氟喹D.乙胺嘧啶 E.青蒿素,答案,答案,,7．抗血吸蟲病高效低毒的藥物是A.吡喹酮 B.氯喹 C.酒石酸鍉鉀D.硝酸氰銨 E.乙胺嗪,8．有關(guān)乙胺嗪的正確敘述是

21、 A.對(duì)蛔蟲有效 B.對(duì)血吸蟲有效 C.對(duì)絲蟲有效 D.對(duì)絳蟲有效 E.乙胺嗪本身毒性較大,答案,答案,,9．治療蛔蟲和鉤蟲混合感染的藥物是A.吡喹酮 B.哌嗪 C.氯硝柳胺D.乙胺嗪 E.甲苯達(dá)唑,10．能使蟲體肌細(xì)胞去極化，增

22、加放電頻率，使蟲體肌肉收縮的是A.哌嗪 B.左旋嘧啶 C.噻嘧啶D.氯硝柳胺 E.甲苯達(dá)唑,答案,答案,,11．蛔蟲感染的首選藥物是A.吡喹酮 B. 甲苯達(dá)唑 C. 噻嘧啶D.哌唑嗪 E. 哌嗪,12．蟯蟲感染的首選藥是A.哌嗪

23、 B.左旋嘧啶 C. 甲苯達(dá)唑 D.氯硝柳胺 E.噻嘧啶,答案,答案,,13．對(duì)蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、鞭蟲、絳蟲感染均有效的藥物是A.甲苯達(dá)唑 B.噻嘧啶 C.哌嗪 D.氯硝柳胺 E.左旋咪唑,14．僅對(duì)阿米巴肝病有效的藥物是A.甲硝唑 B.氯喹

24、 C.喹碘方D.二氯尼特 E.巴龍霉素,答案,答案,,15．對(duì)溶組織內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體有很強(qiáng)的殺滅作用，治療阿米巴病的首選藥A.甲硝唑 B.氯喹 C.喹碘方D.二氯尼特 E.四環(huán)素,16．具有抗滴蟲和阿米巴原蟲作用的藥物是A.喹碘方 B.巴龍霉素

25、 C.氯喹D.甲硝唑 E.吡喹酮,答案,答案,,17．毒性最大的抗阿米巴病的藥物是A氯碘羥啉 B.巴龍霉素 C雙碘喹啉D.氯喹 E.依米丁,18．氯喹的臨床應(yīng)用不包括A.間日瘧引起的寒戰(zhàn)高熱 B.碟形紅斑狼瘡C.阿米巴肝膿腫

26、 D.單純性皰疹病毒感染E.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,答案,答案,,19．氯喹的抗瘧作用不包括A.能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的裂殖體 B.能迅速治愈惡性瘧C.療效好，起效快 D.作用持久E.能作為病因性預(yù)防,20．關(guān)于蒿甲醚的敘述，下列哪項(xiàng)是錯(cuò)誤的A.為青蒿素的衍生物 B.抗瘧活性比青蒿素強(qiáng)C.復(fù)發(fā)率低

27、 D.對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)外期均有效E.溶解度大，可注射給藥,答案,答案,,21．伯氨喹能引起急性溶血性貧血，是因?yàn)榧t細(xì)胞內(nèi)無下列那種酶A.磷酸二酯酶 B.腺苷酸環(huán)化酶C.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 D.磷酸化酶E.二氫葉酸還原酶,22．下列哪種藥物不用于耐氯喹的惡性瘧A.周效磺胺

28、 B.奎寧C.青蒿素 D.伯氨喹E.甲氟喹,答案,答案,,23．金雞納反應(yīng)的主要癥狀不包括A.惡心 嘔吐 B.耳鳴C.頭痛 D.視力減退E.高血壓,24．對(duì)蟯蟲感染無效的藥物是A.噻嘧啶 B.哌嗪

29、 C.阿苯達(dá)唑D.甲苯達(dá)唑 E.吡喹酮,答案,答案,,25．有關(guān)伊維菌素的正確敘述是A.能殺滅絲蟲的成蟲 B.能殺滅絲蟲的微絲蚴C.由于對(duì)成蟲有效所以可以根治絲蟲病 D.連續(xù)用藥1年左右可治愈絲蟲病E.抗其他蠕蟲作用中，對(duì)鉤蟲病的療效較好,答案,簡答題,1．為什么乙胺嘧啶與磺胺類合用，能增強(qiáng)抗瘧療效？2．為什么

30、治療急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴疾病時(shí)，首選甲硝唑？若要根治阿米巴痢疾應(yīng)加用何藥？為什么？3．治療血吸蟲病時(shí)為什么首選吡喹酮？其殺蟲機(jī)制是什么？4．為什么氯喹能控制瘧疾癥狀的發(fā)作？5．氯喹為什么對(duì)阿米巴痢疾無效，而對(duì)阿米巴肝膿腫有效？,選擇題答案：,1D,6D,7A,8C,9E,10C,2A,3B,4B,5C,11B,16D,17E,18D,19E,20D,12C,13A,14B,15A,21C,22D,23E,24E,25B,1．

31、乙胺嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸合成而影響葉酸的合成，使瘧原蟲的增殖受到抑制；而周效磺胺通過抑制二氫葉酸合成酶，也能抑制四氫葉酸的合成。兩藥聯(lián)合應(yīng)用則可在瘧原蟲的葉酸代謝的兩個(gè)環(huán)節(jié)上起雙重阻斷作用。此外，兩藥消除半衰期相近似，可保持穩(wěn)定血藥濃度，使抗瘧作用增強(qiáng)，耐藥性延緩。,,,2．甲硝唑口服吸收迅速而完全，對(duì)溶組織內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體有很強(qiáng)的殺滅作用，因此在治療阿米巴痢疾和腸外阿米巴病時(shí)作為首選。但因在腸道吸收完全，腸內(nèi)濃

32、度偏低，所以在根治阿米巴痢疾時(shí)，需加用抗腸道內(nèi)阿米巴藥物如二氯尼特、鹵化喹啉類，抑制腸腔內(nèi)阿米巴小滋養(yǎng)體，肅清腸腔內(nèi)包囊，產(chǎn)生阿米巴痢疾根治作用。,,,3．吡喹酮是一廣譜抗血吸蟲藥，對(duì)血吸蟲具有很強(qiáng)的殺蟲作用，具有高效低毒、可口服等特點(diǎn)，對(duì)急性血吸蟲病可迅速退熱和改善全身癥狀，對(duì)有心肝等并發(fā)癥的晚期血吸蟲病，多數(shù)患者也能順利完成其療程，因此在治療血吸蟲病時(shí)可作為首選藥。其抗蟲機(jī)制是：吡喹酮能激活蟲體細(xì)胞慢鈣通道，鈣離子內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣

33、離子增多，導(dǎo)致蟲體產(chǎn)生興奮收縮和痙攣，最后導(dǎo)致痙攣性麻痹而從血管壁上脫落，發(fā)生肝移，被肝內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬消滅。,,,4．因?yàn)槁揉饔糜诏懺x的紅細(xì)胞內(nèi)期，對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用，裂殖體能破壞紅細(xì)胞，釋放出裂殖子及其代謝產(chǎn)物，再加上紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的紅細(xì)胞碎片和變性蛋白，共同刺激機(jī)體引起寒戰(zhàn)、高熱、出等瘧疾癥狀，氯喹殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體，可控制癥狀發(fā)作。,,,5．因?yàn)槁揉诜髱缀跞吭谛∧c吸收，分布在腸壁組織較少，而分布在肝、腎