韁核負(fù)反饋通路在海洛因精神依賴中作用和機(jī)制研究.pdf

1、背景： 中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)是成癮藥物獎(jiǎng)賞作用重要的中樞神經(jīng)解剖基礎(chǔ)。韁核是邊緣前腦和中腦之間傳遞信息的主要中繼站，介導(dǎo)邊緣前腦富含多巴胺的腦區(qū)和中腦邊緣結(jié)構(gòu)中多巴胺神經(jīng)元的負(fù)反饋信息的傳遞。早期研究表明，韁核是大多數(shù)成癮藥物慢性使用后最脆弱、最易受損的核團(tuán)之一，但是，韁核在濫用藥物急性獎(jiǎng)賞效應(yīng)中的作用仍不清楚。 目的： 探討毀損韁核對(duì)大鼠海洛因自身給藥獲得和維持的影響。 方法： 72只雄性SD大鼠

2、分海洛因自身給藥獲得及維持組。 1.自身給藥獲得組：40只SD大鼠隨機(jī)分為韁核損毀組(n=12)、假手術(shù)組(n=12)和正常對(duì)照組(n=16)，所有大鼠均接受靜脈插管手術(shù)，隨后毀損組接受雙側(cè)韁核電毀損(1.0mA， 15s)手術(shù)，假手術(shù)組只插入電極，不通電流，正常對(duì)照組不插電極也不通電，術(shù)后均恢復(fù)1周。所有大鼠在固定比率(FR1)程序下訓(xùn)練14天，每天1次，每次4小時(shí)，訓(xùn)練時(shí)間：10:00-14:00，每個(gè)有效鼻觸注射海洛因0.

3、05mg/kg：一旦訓(xùn)練穩(wěn)定(連續(xù)3天海洛因注射劑量波動(dòng)不超過20％)，程序隨即更換為累進(jìn)比率(PR3-4)訓(xùn)練7天，每天訓(xùn)練時(shí)間及每個(gè)有效鼻觸注射海洛因劑量同前。 2.自身給藥維持組：32只SD大鼠隨機(jī)分為韁核損毀組(n=11)、假手術(shù)組(n=11)和正常對(duì)照組(n=10)。所有大鼠均接受靜脈插管手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)1周開始訓(xùn)練。所有大鼠先在固定比率(FR1)程序下訓(xùn)練14天，穩(wěn)定后(連續(xù)3天海洛因注射劑量波動(dòng)不超過20％)進(jìn)行韁核

4、電毀損手術(shù)，毀損組接受雙側(cè)韁核電毀損(1.0mA， 15s)手術(shù)，假手術(shù)組只插入電極，不通電流，正常對(duì)照組不插電極也不通電，術(shù)后均恢復(fù)1周。接著所有大鼠再次用固定比率(FR1)程序訓(xùn)練4天；然后更換為累進(jìn)比率(PR3-4)程序再訓(xùn)練8天，每天訓(xùn)練時(shí)間及每次有效鼻觸海洛因注射劑量同前。 兩部分實(shí)驗(yàn)均通過檢測(cè)“斷點(diǎn)”來評(píng)估海洛因自身給藥的相對(duì)強(qiáng)度(反映大鼠精神依賴程度)。 結(jié)果： 1.自身給藥獲得組：(1)無論在FR

5、1還是在PR3-4程序，在自身給藥訓(xùn)練期間三組大鼠海洛因注射總劑量均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。(2)在FR1程序下，除第4和第5天外，三組大鼠海洛因自身給藥獲得期間有效鼻觸或無效鼻觸數(shù)之間均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。第3天損毀組有效鼻觸陡然升高，第4、5、6天又逐漸下降至基線水平，第4天和第5天損毀組、假手術(shù)和正常對(duì)照組三組之間有效鼻觸數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)損毀組有效鼻觸數(shù)顯著高于假手術(shù)組或正常

6、對(duì)照組有效鼻觸數(shù)(P均<0.05)，但假手術(shù)組和正常對(duì)照組的有效鼻觸之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P均>0.05)。同時(shí)，第5、6、7、9天自身給藥獲得期間損毀組、假手術(shù)組和正常對(duì)照組之間的無效鼻觸數(shù)比較也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，兩兩比較損毀組的無效鼻觸數(shù)顯著高于假手術(shù)或正常對(duì)照組的無效鼻觸數(shù)(P均<0.05)，但假手術(shù)組和正常對(duì)照組有效鼻觸之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P均>0.05)。訓(xùn)練期間損毀組、假手術(shù)和正常對(duì)照組的活動(dòng)度組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差

7、異(P>0.05)。 2.自身給藥維持組：在FR1程序下，無論是損毀前還是損毀后，三組大鼠有效鼻觸之間或無效鼻觸之間以及海洛因注射總量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，且在PR3-4程序下也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論： 1.鼻觸反應(yīng)增加可能表明韁核損毀導(dǎo)致注意障礙和沖動(dòng)性增加，提示韁核可能參與控制海洛因獲得的學(xué)習(xí)、記憶、注意等高級(jí)認(rèn)知功能。 2.海洛因自身給藥行為獲得后，韁核在海洛因自身給藥維持