免疫球蛋白基因超家族

1、免疫球蛋白基因超家族(ImmunoglobulinGeneSuperfamilyIgSF)一、概述圖1221Ig基因超家族主要成員結(jié)構(gòu)示意圖：免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)自從免疫球蛋白(Ig)的分子結(jié)構(gòu)及其基因特征被闡明后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)了許多與Ig結(jié)構(gòu)相類似、遺傳基因有同源性的蛋白質(zhì)，主要以膜蛋白的形式存在于細(xì)胞表面，它有識別傳遞信號的作用，就將這類蛋白統(tǒng)稱為免疫球蛋白基因超家族(IgSF)。IgSF的成員主要分布在血

2、液細(xì)胞表面，包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、各種粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板等。至于各種上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞表面則表達(dá)特有的IgSF，其中的MHCⅠ類分子則存在于所有有核細(xì)胞表面。絕大多數(shù)IgSF成員為膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。胞外區(qū)肽段有識別功能，接受外界給細(xì)胞的刺激信號；跨膜區(qū)肽段可將IgSF分子錨在細(xì)胞膜類脂雙層中；胞內(nèi)區(qū)肽段主要傳遞胞外區(qū)輸入的信號，引起細(xì)胞內(nèi)代謝改變，發(fā)揮細(xì)胞各自的功能。研究發(fā)現(xiàn)，I

3、g的肽鏈都是由具有典型折疊(fold)的免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(Igdomain)組成(圖1221)。結(jié)構(gòu)域中肽鏈反復(fù)折疊多股(strs)形成兩個β片層(sheet)，兩片層之間由二硫鍵連接而穩(wěn)定(圖1222)，V區(qū)結(jié)構(gòu)域的雙層折疊為一層5股，另一層4股，C區(qū)為4股和3股。V區(qū)結(jié)構(gòu)域肽鏈的3個回折處為3個高變區(qū)，這3處氨基酸的變化形成與抗原特異結(jié)合的互補決定區(qū)CDR1、CDR2和CDR3(參見第五章免疫球蛋白)。圖1222Ig結(jié)構(gòu)域

4、肽鏈折疊示意圖至于機體內(nèi)許多細(xì)胞表面的蛋白分子結(jié)構(gòu)與Ig一樣，也同樣具有1個或幾個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，氨基酸組成也具有一定的同源性，就將這些膜表面蛋白分子統(tǒng)歸屬為免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulingenesuperfamilyIgSF)。IgSF有許多成員，除Ig已在第五章介紹外，本章主要討論T細(xì)胞受體(TCR)、B細(xì)胞受體(BCR)、MHCⅠ類分子和Ⅱ類分子、CD4、CD8及Ig的Fc受體(FcR)等(圖1221)

5、。二、T細(xì)胞抗原受體(一)TCR結(jié)構(gòu)T細(xì)胞抗原受體(TcellrecptTCR)是T細(xì)胞表面識別APC遞呈的MHC分子結(jié)合有抗原肽的糖蛋白分子。TCR是由不同基因編碼的兩條肽鏈，經(jīng)二硫鍵連結(jié)的二聚體，按兩條肽鏈不同，分為TCRγδ與TCRαβ兩類；每個T細(xì)胞只表達(dá)一類TCR，密度約20.000，TCR與CD3密切結(jié)合成復(fù)合體(圖1221)。TCRγ、δ主要表達(dá)于發(fā)育早期的雙陰性(CD4、CD8)T細(xì)胞表面該細(xì)胞主要發(fā)現(xiàn)于胸腺等

6、發(fā)育早期的上皮細(xì)胞中，在外周血中很少，僅占T細(xì)胞總數(shù)的5％左右。TCRα、β主要表達(dá)于分化成熟的CD4、CD8Th細(xì)胞和CD4、CD8Tc細(xì)胞。外周血中約95％的T細(xì)胞是TCRαβT細(xì)胞。多V、J基因片段，β基因還有D基因片段；②在基因重排過程中，Vα的VJ基因，Vβ的VDJ都可進(jìn)行隨機重排；③在V、D、J片段進(jìn)行VJ、VDJ重排時，在VJ、VDJ連接處可發(fā)生一定的偏移(變異)，導(dǎo)致核苷酸序列的改變，V區(qū)氨基酸組成的變化；④在基因重排

7、過程中，在Vα的VJ連接處，Vβ的VDJ的D片段兩側(cè)，為防止形成終止密碼(UAA、UGA、UAG、TAG)，在末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下，可隨機插入富含烏嘌呤(G)和胞嘧啶(C)的N一區(qū)核苷酸片段，使CDR3的氨基酸改變；⑤Vα與Vβ、或Vγ與Vδ的隨機組合等。因上述多個方面的機制，一個機體內(nèi)T細(xì)胞TCR的多樣性可達(dá)1015～1018各特異識別受MHC限制的蛋白質(zhì)抗原。TCR識別的抗原主要是蛋白質(zhì)抗原，并嚴(yán)格受MHC限制，蛋白質(zhì)抗原必須

8、在遞呈細(xì)胞內(nèi)降解成線性肽段并與MHC分子結(jié)合，通過APC與T細(xì)胞間密切形成“抗原肽MHCTCR三元體”而識別，并引起免疫應(yīng)答。[HJ0]表1222TCR多樣性產(chǎn)生[HJ8]多樣性機制TCRα、β[BHDWK26mmWK25mmW]α鏈β鏈[]TCRγ、δ[BHDWK26mmWK26mmW]γ鏈δ鏈1胚系V基因片段[BHDW][KG2]V7525710[BHDW][KG2]D0202[BHDW][KG2]J501222[BHD

9、W]2VJ、VDJ隨機重排7550=375[]25212=600[]72=14[]1022=40[BHDW]3VJ、VDJ連接偏移[BHDW]4N區(qū)核苷酸片段插入VJVD、DJVJVD、DD、DJ[BHDW]5VαVβ、VγVδ組合6總的多樣性≈10１５≈１０１８(四)TCR復(fù)合體中的CD3分子CD3分子是由γ、δ、ε、3個ζ和η共7條肽鏈組成(圖1221)。分子量：γ鏈25～28kDδ鏈20k

10、Dε鏈20kD，每條ζ鏈16kDη鏈21kD。γ、ε鏈的胞外區(qū)各有一個二硫鍵連接的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域。γ鏈穿膜區(qū)含有一個帶負(fù)電的谷氨酸(Glu)δ、ε鏈的穿膜區(qū)含有一個帶負(fù)電的天冬氨酸(Asp)與TCRα鏈、β鏈穿膜區(qū)帶正電的賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)非共價結(jié)合，使TCR與CD3分子聯(lián)結(jié)成復(fù)合體。ζ鏈和η的胞外區(qū)的氨基酸很少，肽鏈很短，由二硫鍵將ζξ和ξη連結(jié)。7條肽鏈的胞漿內(nèi)區(qū)都含有1～3個保守的共同序列，TCRCD3復(fù)合體當(dāng)識

11、別結(jié)合抗原后，CD3分子的這些共同序列即發(fā)生磷酸化和去磷酸化的序列反應(yīng)，使抗原信號傳導(dǎo)，T細(xì)胞活化，這些共同序列稱為免疫受體酪氨酸激活基序(immunorecepttyrosinebasedactivationmotifITAM)(圖1221)。三、B細(xì)胞抗原受體B細(xì)胞抗原受體(BcellrecepterBCR)是B細(xì)胞識別抗原的一種膜表面免疫球蛋白(SmIg)。B細(xì)胞的分化、成熟與活化的順序是從骨髓干細(xì)胞、淋巴干細(xì)胞、前B細(xì)胞、