[學(xué)習(xí)]放射治療技術(shù)_第三章生物

1、第三章 臨床放射生物學(xué)基礎(chǔ),學(xué)習(xí)目標(biāo)：掌握內(nèi)容：放射線對(duì)正常組織和腫瘤細(xì)胞的放射生物學(xué)效應(yīng)及其影響因素；早反應(yīng)組織與晚反應(yīng)組織的放射生物學(xué)特點(diǎn)；分次放療的生物學(xué)基礎(chǔ)；細(xì)胞存活曲線各參數(shù)的意義。熟悉內(nèi)容：生物劑量的等效換算；放射線作用于機(jī)體后生物學(xué)效應(yīng)；腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)；提高放射生物效應(yīng)的方法。了解內(nèi)容：腫瘤分子放射生物學(xué)。,第一節(jié) 放射生物學(xué)的基本概念,放射生物學(xué)(radiobiology)：是研究放射線 (電離輻射)對(duì)生物

2、體作用的學(xué)科。 (觀察不同質(zhì)射線照射后的各種生物效應(yīng)，以及不同內(nèi)、外因素對(duì)生物效應(yīng)的影響)臨床放射生物學(xué)(clinical radiobiology) ：是研究放射線對(duì)腫瘤和正常組織的作用機(jī)制及其照射后的反應(yīng)過(guò)程。,一、放射生物效應(yīng)的時(shí)間順序(電離輻射生物 效應(yīng)的基本過(guò)程),各種不同質(zhì)的電離輻射在生物體內(nèi)能產(chǎn)生次級(jí)電子，引起電離，從電離輻射被吸收至觀察到細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)損傷和破壞等生物效應(yīng)的這段過(guò)程，稱為原初作用過(guò)程。在

3、此過(guò)程中放射能量的吸收和傳遞、原子的激發(fā)和電離(物理階段)、自由基的產(chǎn)生、化學(xué)鍵的斷裂等分子水平(化學(xué)階段)的變化又引起細(xì)胞、組織器官和系統(tǒng)(生物階段)的變化，最終引起整體功能變化。,二、放射生物學(xué)的靶學(xué)說(shuō)(細(xì)胞致死機(jī)制),,（一）靶學(xué)說(shuō)定義生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對(duì)放射敏感的部分，稱之 為 “靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松(Poisson)分布；單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如

4、大分子的失活或斷裂等。,,（二）靶分子:基因組DNA、生物膜（三）靶學(xué)說(shuō)模型單擊模型多擊模型單靶與多靶模型（四）靶學(xué)說(shuō)局限性,三、影響生物效應(yīng)的主要因素,（一）與輻射相關(guān)的因素1.輻射種類2.輻射劑量3.輻射劑量率4.分次照射5.照射體積6.照射方式,（二）與機(jī)體有關(guān)的因素,1、種系的放射敏感性 種系演化越高，機(jī)體組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，放射敏感性越高 2、個(gè)體發(fā)育的放射敏感性 敏感性隨個(gè)體發(fā)

5、育過(guò)程而逐漸降低 3、不同器官、組織和細(xì)胞的放射敏感性4、亞細(xì)胞和分子水平的放射敏感性,四、放射生物學(xué)相關(guān)概念,自由基：指含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、分子、離子或游離基團(tuán)。活性氧：是指含有氧的活性物質(zhì)，可能是氧的某些代謝產(chǎn)物和一些經(jīng)過(guò)生化反應(yīng)而產(chǎn)生的含氧基團(tuán)。主要有以氧的單電子還原產(chǎn)物、氧的雙電子還原產(chǎn)物、烷烴過(guò)氧化物ROOH、均裂產(chǎn)物RO·，ROO·、處于激發(fā)態(tài)的氧。,傳能線密度：帶電電離粒子在其單位長(zhǎng)

6、度徑跡上消耗的平均能量（單位J/m）。相對(duì)生物效能： X或γ射線引起某一生物效應(yīng)所需劑量 所觀察的電離輻射引起相同生物效應(yīng)所需劑量,,RBE ＝,,意義：主要是為了比較在劑量相同時(shí)，不同種類的電離輻射引起某一特定效應(yīng)的效率的差別。即：劑量相同、輻射種類不同，產(chǎn)生的效應(yīng)也不同；若要產(chǎn)生相同效應(yīng)，則不同種類的輻射所需的劑量就不同。,LET與RBE的關(guān)系,RBE的變化是LET的函數(shù)（正

7、相關(guān)） LET：100kev/um時(shí)；LET繼續(xù)增加，RBE反而下 降，表明更多的射線并不能用于引起生物效應(yīng)上，反而被浪費(fèi)了,氧效應(yīng)：是指受照射的生物組織、細(xì)胞或生物大分子的輻射效應(yīng)隨周圍介質(zhì)中氧濃度升高而增加。 氧 + 自由基 → 過(guò)氧化物自由基 (R00?) 在有氧條件下細(xì)胞放射敏感性增高，增高的幅度與氧濃度有關(guān)。氧增強(qiáng)比：是指缺氧條件下引起一

8、定效應(yīng)所需輻射劑量與有氧條件下引起同樣效應(yīng)所需輻射劑量的比值。其公式是： 缺氧條件下產(chǎn)生一定效應(yīng)的劑量 有氧條件下產(chǎn)生同樣效應(yīng)的劑量,,OER=,線性二次模式與α/β值,S =e -n (αd +βd2)描述了組織生物效應(yīng)與分次照射及劑量之間的關(guān)系預(yù)測(cè)不同劑量分割方式的生物效應(yīng)進(jìn)行不同劑量分割方式的等效轉(zhuǎn)換,不同組織射線照射

9、后反應(yīng)不同。根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)和α/β比值將正常組織分成早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。早反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)分裂、增殖活躍并對(duì)放射線早期反應(yīng)強(qiáng)烈的組織，如上皮、黏膜、造血組織、精原細(xì)胞等；(包括大多數(shù)腫瘤組織)晚反應(yīng)組織：指機(jī)體內(nèi)無(wú)再增殖能力，損傷后僅以修復(fù)代償其功能的細(xì)胞組織，如脊髓、腎、肺、肝、結(jié)締組織等。,早反應(yīng)組織和大多數(shù)腫瘤的α/β值大(10Gy左右)；晚反應(yīng)組織的α/β值小(約2~3Gy)。早、晚反應(yīng)組織對(duì)不同分次照射的反應(yīng)不

10、同。晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織有較大的修復(fù)能力，分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織的影響比早反應(yīng)組織大，因此，大分次劑量對(duì)晚反應(yīng)組織更為有害。,第二節(jié) 臨床放射生物學(xué)效應(yīng),一、正常組織細(xì)胞的放射生物學(xué)效應(yīng)（一）細(xì)胞的放射敏感性不同群體細(xì)胞的放射敏感性 細(xì)胞和組織的放射敏感性與其分裂活動(dòng)成正比，與其分化程度成反比。,細(xì)胞周期與放射敏感性,周期指從母代細(xì)胞增殖過(guò)程某一時(shí)相到子代細(xì)胞增殖過(guò)程的同一時(shí)相的時(shí)間。細(xì)胞周期可分為4個(gè)主要時(shí)相。①G1

11、期，指DNA合成前期，有RNA迅速合成并指導(dǎo)大量多種蛋白質(zhì)和其他分子合成，準(zhǔn)備合成DNA，該期大約為數(shù)小時(shí)乃至數(shù)年。②S期，指DNA合成期，此期間DNA量增加一倍，持續(xù)時(shí)間約8～30小時(shí)。,③G2：期，DNA合成后期，為分裂做準(zhǔn)備，合成分裂期所需的DNA和蛋白質(zhì)，人約持續(xù)1～1．5小時(shí)。④M期，有絲分裂期，無(wú)生化合成。分裂由核開(kāi)始，繼而細(xì)胞質(zhì)分裂，兩個(gè)子細(xì)胞形成。整個(gè)有絲分裂過(guò)程分為前期、中期、后期和末期四個(gè)時(shí)期。細(xì)胞處于不同時(shí)期

12、，它的敏感性各不相同。M期細(xì)胞對(duì)射線最敏感，其次為G2期細(xì)胞、G1期細(xì)胞、早S期細(xì)胞，晚S期細(xì)胞最不敏感。,影響細(xì)胞放射敏感性的因素,1.環(huán)境因素2.內(nèi)在因素,（二）電離輻射對(duì)細(xì)胞周期的影響,(1)G1期阻滯(2)G2期阻滯(3）S相延遲(4)S/M解偶聯(lián),（三）細(xì)胞存活曲線,概念：⒈ 細(xì)胞存活細(xì)胞具有 無(wú)限增殖的能力。⒉ “死亡”細(xì)胞細(xì)胞失去增殖能力，即使照射后細(xì)胞的形態(tài)仍然保持完整，有能力制造蛋白質(zhì)，有能力合成DNA

13、，甚至還能再經(jīng)過(guò)一次或兩次有絲分裂，產(chǎn)生一些子細(xì)胞，但最后不能繼續(xù)傳代者稱為“死亡”細(xì)胞。,,⒊ 克?。洌┰陔x體培養(yǎng)的細(xì)胞中，一個(gè)存活的細(xì)胞可分裂增殖成一個(gè)細(xì)胞群體。細(xì)胞存活的意義,細(xì)胞存活曲線,1、細(xì)胞存活曲線的繪制離體細(xì)胞培養(yǎng) 不同劑量照射 單細(xì)胞接種 細(xì)胞培養(yǎng) 2周左右計(jì)算集落形成數(shù)目 計(jì)算存活率 繪制存活曲線,,,,,,,2、細(xì)胞存活曲線的形狀,1）指數(shù)性存活曲線2）非指數(shù)性存活曲線,

14、3、細(xì)胞存活曲線有關(guān)參數(shù)的含義,D0 (平均致死劑量)：是指細(xì)胞存活從0.1下降到0.037或從0.01下降到0.0037所需的劑量。表示受照射細(xì)胞在高劑量區(qū)的放射敏感性。D0值越大，細(xì)胞對(duì)放射越抗拒。Dq (準(zhǔn)域劑量)：是指肩區(qū)的寬度，將細(xì)胞存活曲線直線部分延長(zhǎng)，與通過(guò)存活率為1的橫軸相交點(diǎn)的劑量。表示亞致死損傷的修復(fù)能力， D q值越大，說(shuō)明造成細(xì)胞指數(shù)性死亡所需的劑量越大。,N (外推數(shù))：是指細(xì)胞內(nèi)所含放射敏感區(qū)域數(shù)，即靶數(shù)。

15、(因隨實(shí)驗(yàn)條件改變而有較大幅度的變化，與實(shí)際情況不符，現(xiàn)已少用)細(xì)胞存活曲線的臨床意義,4、分次照射的細(xì)胞存活曲線,,（四）輻射所致細(xì)胞的損傷與修復(fù),細(xì)胞放射損傷的分類：致死性損傷(lethal damage, LD)：在任何情況下都不能使細(xì)胞修復(fù)的損傷。亞致死性損傷(sublethal damage, SLD)：照射后經(jīng)過(guò)一定時(shí)間能完全修復(fù)的損傷。(DNA單鏈斷裂)潛在致死性損傷(potential lethal damage

16、,PLD)：受照射后在一定條件下可以修復(fù)的損傷。(DNA雙鏈斷裂),（五）正常組織的放射耐受性,早反應(yīng)組織的特點(diǎn)是：組織細(xì)胞更新快，照射后損傷表現(xiàn)快，一般照射后2-3周表現(xiàn)出來(lái)，少數(shù)增殖快的組織照射后1-2天后就開(kāi)始增殖。如小腸、皮膚、黏膜、生殖細(xì)胞等。晚反應(yīng)組織的特點(diǎn)是：細(xì)胞群體增殖很慢，增殖層的細(xì)胞在數(shù)周甚至1年或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不進(jìn)行增殖更新。如腦組織、脊髓、腎、肺、肝等。,二、腫瘤組織的放射生物學(xué)效應(yīng),（一）腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)1.腫

17、瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)層次4個(gè)層次 腫瘤細(xì)胞從一個(gè)層次向另一個(gè)層次轉(zhuǎn)化是持續(xù)發(fā)生的，在一些治療的進(jìn)行期間或之后出現(xiàn)細(xì)胞從Q層向P層次移動(dòng)，稱作再補(bǔ)充（recruitment）。從P到Q的轉(zhuǎn)化也同時(shí)存在；另有一些細(xì)胞因營(yíng)養(yǎng)不良而不能繼續(xù)分裂；有些細(xì)胞由于自然分化進(jìn)程不能夠進(jìn)入分化層次；細(xì)胞丟失：活性的轉(zhuǎn)移、死亡細(xì)胞吸收。,2.腫瘤的生長(zhǎng)速度(1)描述腫瘤生長(zhǎng)速度的參數(shù)①腫瘤體積倍增時(shí)間（tumor volume doublin

18、g time ,Td）是描述腫瘤生長(zhǎng)速度的重要參數(shù)，由三個(gè)主要決定因素所決定：細(xì)胞周期時(shí)間（the cell cycle time ,Tc）；生長(zhǎng)比例（the growth fraction ,GF）；細(xì)胞丟失率（the rate of cell loss）。如果細(xì)胞周期時(shí)間短、生長(zhǎng)比例高、細(xì)胞丟失少，則腫瘤增長(zhǎng)速度塊。,② 潛在倍增時(shí)間（potential doubling time ,T pot），用來(lái)描述腫瘤生長(zhǎng)速度的理論參數(shù)，定

19、義：假設(shè)在沒(méi)有細(xì)胞丟失 的情況下，腫瘤細(xì)胞群體增加一倍所需要的時(shí)間。這取決于細(xì)胞周期時(shí)間和生長(zhǎng)比例。潛在倍增時(shí)間可以通過(guò)測(cè)定胸腺嘧啶標(biāo)記數(shù)（LI）或S期比例（S-Phase fraction）獲得：T pot＝λ×Ts/LI③ 細(xì)胞丟失因子（cell loss factor），腫瘤細(xì)胞的丟失可以通過(guò)計(jì)算細(xì)胞丟失因子來(lái)表達(dá)。細(xì)胞丟失因子=1- T pot/Td,（2）腫瘤的指數(shù)性生長(zhǎng)和非指數(shù)性生長(zhǎng) 指數(shù)性生長(zhǎng)

20、：腫瘤體積在相等的時(shí)間間隔內(nèi)以一個(gè)恒定的比例增加。 V=exp(0.693·T/Td) 0.693是Ln2，T是時(shí)間。 腫瘤體積的對(duì)數(shù)隨時(shí)間呈線性生長(zhǎng)，這是最簡(jiǎn)單的生長(zhǎng)模式，理論上必需滿足：所有細(xì)胞均在增殖，并且沒(méi)有細(xì)胞丟失，也就是說(shuō)腫瘤倍增時(shí)間等于細(xì)胞周期時(shí)間。實(shí)際上腫瘤生長(zhǎng)的倍增時(shí)間要長(zhǎng)于細(xì)胞周期時(shí)間，因?yàn)榇嬖诩?xì)胞丟失和去周期化，腫瘤生長(zhǎng)是非指數(shù)性的。,(二)乏氧細(xì)胞再氧合,1.氧的重要性2.腫

21、瘤乏氧和再氧合,（三）腫瘤組織對(duì)輻射的反應(yīng),1.輻射對(duì)腫瘤組織的影響2.腫瘤的劑量-效應(yīng)曲線3.腫瘤組織的放射敏感性,第三節(jié) 放射治療的時(shí)間、劑量分割模式,一、常規(guī)分割照射的生物學(xué)基礎(chǔ)（一）臨床放射生物學(xué)中的“4R”概念⑴細(xì)胞放射損傷的再修復(fù)⑵細(xì)胞周期再分布⑶腫瘤細(xì)胞的再增殖⑷乏氧細(xì)胞的再氧合,（二）分次照射后正常組織和腫瘤組織的恢復(fù)與生長(zhǎng),,（三）早反應(yīng)組織、晚反應(yīng)組織,1、早、晚反應(yīng)組織放射生物學(xué)效應(yīng)的差別（1）放射

22、性損害的不同機(jī)制（2）照射后的反應(yīng)（3）反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間,2、早、晚反應(yīng)組織不同放射生物學(xué)效應(yīng)的意義,（1）分次劑量：兩種組織在分次效應(yīng)上存在差別，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對(duì)分次劑量變化更敏感。加大分次劑量晚反應(yīng)組織損傷加重，當(dāng)分次劑量大于2Gy時(shí)，晚期并發(fā)癥明顯增加。（2）間隔時(shí)間,（3）總治療時(shí)間：由于晚反應(yīng)組織更新慢，放療期間不發(fā)生代償性增殖，因此對(duì)治療時(shí)間變化不敏感，縮短治療時(shí)間會(huì)增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅，但不會(huì)增加晚期并發(fā)癥。早

23、反應(yīng)組織對(duì)治療時(shí)間反應(yīng)敏感，縮短治療時(shí)間早反應(yīng)組織損傷加重。早反應(yīng)組織對(duì)射線的反應(yīng)類似于腫瘤組織。,二、非常規(guī)分割照射的生物學(xué)基礎(chǔ),超分割：指在同樣的總治療時(shí)間內(nèi)用更多的分次數(shù)。一天內(nèi)多于一個(gè)分次，但分次劑量減少。 1.2Gy/次，每天2次，間隔6小時(shí)以上?？倓┝颗c常規(guī)放療相同，其目的是保護(hù)正常組織。加速分割：分次數(shù)增加，分次劑量保持不變，總治療時(shí)間縮短。 1.8~2Gy/次，每天2次，間隔6小時(shí)以上。加速超分割：總治療時(shí)間縮短，分

24、次數(shù)增加，比常規(guī)放療分次劑量小。 1.5Gy/次，每天3次，間隔6小時(shí)以上?？s短治療時(shí)間，可提高對(duì)腫瘤組織的控制率，但正常組織反應(yīng)大。,后程加速超分割：考慮照射后腫瘤細(xì)胞加速增生，開(kāi)始4周常規(guī)分割，然后每天2次， 1.5Gy/次。療效較好，晚期反應(yīng)大但能耐受。,生物劑量：生物體輻射響應(yīng)程度的測(cè)量,三、生物劑量等效換算,第四節(jié)、提高放射生物學(xué)效應(yīng)的方法,一、增加氧在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的飽和度二、放射增敏劑的臨床應(yīng)用三、放射防護(hù)劑的臨床應(yīng)用四