[教育]血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化

1、MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,1,血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)與臨床,醫(yī)學(xué)部,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,2,血脂,血漿（清）中的脂質(zhì)=血脂主要是指膽固醇和甘油三酯脂質(zhì)不溶于水，必須與蛋白質(zhì)（載脂蛋白）和磷脂一起組織脂蛋白，才溶于血，被運(yùn)送到各組織血脂代謝=血漿脂蛋白代謝高脂血癥=高脂蛋白血癥（血脂異常）,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,3,提綱,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII指南糖尿病血脂

2、異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,4,血脂代謝,血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,5,,,,血脂,中性脂肪,類脂,甘油三酯,膽固醇,磷脂、糖脂、固醇、類固醇,,參與能量代謝,,,,,,,,參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸,血脂組成成分,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,6,脂質(zhì)的生理作用,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,7,血脂代謝,血脂的成分

3、和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,8,,甘油三酯和膽固醇必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子, 才能在血液中被運(yùn)輸, 并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。親水表層：載脂蛋白、磷脂和膽固醇疏水內(nèi)核：膽固醇酯、甘油三酯脂蛋白絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成, 并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。,脂蛋白的結(jié)構(gòu),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用

4、,9,,,,,,,,,,,,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直徑 (nm),5,10,,,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HDL3,,CM,,,,IDL,,,,Lp(a),CM殘粒,密度 (g/ml),脂蛋白按照密度和直徑進(jìn)行分類,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,10,各類脂蛋白的組成成分特點(diǎn),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,

5、11,富含TG脂蛋白(CM，VLDL),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,12,富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,13,小而密的低密度脂蛋白,LDL還可以分為LDL1、 LDL2、 LDL3和LDL4亞類其中LDL3和LDL4亞類相對于另外兩種更小、更密小而密的LDL被認(rèn)為更容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化更容易穿透動(dòng)脈內(nèi)皮，在動(dòng)脈壁沉積更易被氧化,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,14,LP (a),LDL共價(jià)結(jié)

6、合糖蛋白apo(a)升高的LP(a)與早期心梗有關(guān)，并且是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的危險(xiǎn)因子,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,15,血脂代謝,血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,16,腸道內(nèi)膽固醇吸收,1000 mg,依折麥布,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Li

7、ke 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2

8、149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145.,樹脂類,植物固醇,A

9、CAT抑制劑,飲食膽固醇,膽汁中的膽固醇,腸腔中的膽固醇,膽汁酸,膽固醇微團(tuán),膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,膽固醇,膽固醇酯,腸粘膜細(xì)胞內(nèi),乳糜微粒,300–700 mg,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,17,依折麥布治療后的NPC1L1 (–/–) (+/+)小鼠的膽固醇吸收狀況,*p<0.001 vs. +/+ and +/–+/+=wild-type mice; +/–=heterozygous mice; –/–=NPC1L1 nul

10、l miceAdapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.,,,,,,0,10,60,% Cholesterol absorption,20,,30,,40,+/–,+/+,+/+Ezetimibe,–/–Ezetimibe,,50,–/–,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–69%,【 NPC1L1是腸道膽固醇吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白】,MSD 僅供內(nèi)部交流

11、學(xué)習(xí)使用,18,,膽固醇生物合成途徑,幾乎所有細(xì)胞都能合成膽固醇,以肝與小腸更活躍,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,19,得 /天 失 / 天 食物 300-400mg 糞便中排泄 生物合成 700-900mg 膽汁酸 600mg(肝 10% ) 膽固

12、醇 400mg 尿液,皮膚 140mg 體內(nèi)沒有分解膽固醇的酶,只能排泄! 腎上腺,性腺只能將膽固醇→激素 肝將膽固醇→膽汁酸,機(jī)體膽固醇的平衡,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,20,【膽固醇的體內(nèi)代謝平衡】,糞便膽固醇排泄 (~700 mg/day),肝外

13、組織,*And extrahepatic tissueAdapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss,

14、 2002:728–777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Bioche

15、mistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587–1604.,重吸收(~700 mg/day),肝臟,合成*(~800 mg/day),小腸,,,,,,飲食膽固醇(~300–700 mg/day),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用

16、,21,,,,HDL,HDL,,,,肝臟,SR-B1,,LDL/apo B–EReceptor,,,,,【膽固醇的吸收與合成】,,,CM,,,,,,合成 – 肝臟,吸收– 腸道,合成－外周組織,,,,,,,,膽汁,飲食,,腸上皮細(xì)胞,CE,Freecholesterol,(esterification),膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)子r,excretion,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,22,血脂代謝,血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固

17、醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,23,,【脂蛋白代謝】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,24,,,【脂蛋白的生理功能】,LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞,HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,,VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,25,【載脂蛋白】,,位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo), 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋

18、白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。在脂蛋白的代謝過程中, 有幾種酶也起很重要的作用, 主要包括脂蛋白脂酶(LPL), 肝脂酶(HL),卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT),?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT),膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP),微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)等。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,26,【載脂蛋白的生理功能】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,27,脂蛋白代謝：外源性和內(nèi)源性,,MSD 僅

19、供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,28,HDL :膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT),,,B,CE,,,膽酸,SR-BI,,LDL-R,肝臟,FC,CE,,LCAT,,,A-1,,A-1,CE,HL, EL,,巨噬細(xì)胞,成熟HDL-C,HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; CE=cholesteryl ester; FC=free cholesterol; LCAT=lecithin-cholesterol

20、acyltransferase; CETP=cholesteryl ester transfer protein; SR-BI=scavenger receptor class B type I; HL=hepatic lipase; EL=endothelial lipase; ABCA1=adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ABCG1=adenosine t

21、riphosphate-binding cassette transporter G1; VLDL=very low-density lipoprotein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterolAdapted with permission from Cuchel M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1710–1712; Ass

22、mann G et al. Circulation. 2004;109(23 suppl 1):III-8–III-14.,FC,新生 HDL,,CETP,VLDL/LDL-C,FC,,,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,29,,,,,,【脂蛋白的臨床意義】,CM可能與AS有關(guān)。,VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子。,IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。,LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL, 具有更強(qiáng)的致AS作用。,HD

23、L被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因子。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,30,【影響脂蛋白代謝的因素】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,31,血脂異常,高脂血癥與血脂異常分類臨床表現(xiàn),MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,32,【高脂血癥定義的變遷】,高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn), 嚴(yán)格說來應(yīng)稱為高脂蛋白血癥。近年來, 已逐漸認(rèn)識(shí)到血漿中高密度脂蛋白

24、-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議脂質(zhì)異常血癥這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,33,【原發(fā)性高脂血癥】,在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥。這是一類多因素所引起的疾病, 是環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。部分原發(fā)性高脂血癥的病因已明確。引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入

25、以及熱量過多引起的超重, 其次包括生活方式如長時(shí)間靜坐、吸煙等。已知可引起高脂血癥的基因異常包括: LDL受體突變, Apo B100缺陷, Apo E突變, LPL和Apo CII異常等。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,34,【繼發(fā)性高脂血癥】,繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常?？梢鹧叩某Ｒ娂膊∮屑谞钕俟δ軠p退癥、糖尿病、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥

26、、急性卟啉病等。此外, 某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,35,【家族性高脂血癥】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,36,【高脂血癥臨床表現(xiàn)】,多數(shù)高脂血癥并無臨床癥狀，需要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判斷脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS 家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓 TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起脂血癥眼底改變 純合子家族性高

27、膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,37,【學(xué)習(xí)內(nèi)容】,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,38,,,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破潰/裂隙和血栓形成,,,,心肌梗死,缺血性中風(fēng)/TIA,嚴(yán)重

28、的下肢缺血,,,,臨床無癥狀,,,心血管死亡,,,年齡增長,穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行,,,,,,,不穩(wěn)定性心絞痛,}ACS,*ACS, 急性冠脈綜合征; TIA, 一過性腦缺血發(fā)作,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,39,,中膜,–T淋巴細(xì)胞,– 巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞,– “激活” 平滑肌細(xì)胞,–正常平滑肌細(xì)胞,,,,纖維帽,內(nèi)膜,脂核,管腔,【動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,40,【穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊】,M

29、SD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,41,,,,,,非ST段抬高,ST 段抬高,,,急性冠脈綜合征,不穩(wěn)定性心絞痛,NQMI,Qw MI,非ST 段抬高心梗,心梗,Davies MJ Heart 83:361, 2000,診斷,ECG,心肌標(biāo)志物,最后診斷,,,,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,42,,有創(chuàng),無創(chuàng),QCA,IVUS,MRI,CIMT,?,,【動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)評價(jià)】,,QCA:定量冠脈造影;IVUS:冠脈內(nèi)血管超聲MRI

30、:核磁共振顯象;CIMT:頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,43,【學(xué)習(xí)內(nèi)容】,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,44,【LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素】,人群研究結(jié)果有明確的相關(guān)性因果時(shí)間順序明確不同研究中，危險(xiǎn)因素的相關(guān)結(jié)論一致相關(guān)性存在量效關(guān)系存在危險(xiǎn)因素促發(fā)疾病的可信機(jī)制臨床干預(yù)

31、危險(xiǎn)因素降低疾病的危險(xiǎn)性,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,45,心血管危險(xiǎn)性較高時(shí)，僅僅降低LDL-C是不夠的低HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素低HDL-C并不是指南中規(guī)定的的治療目標(biāo)，但是指出低HDL-C升高患者的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)HDL-C:1.0-1.03 mmol/L(男性)HDL-C:1.2-1.3mmol/L (女性)HDL-C每上升0.026 mmol/L減少冠心病危險(xiǎn)2%至3%,【低HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的

32、重要危險(xiǎn)因素】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,46,,,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,【膽固醇與冠心病的相關(guān)性】,10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000),血清膽固醇 (mg/dl),總膽固醇水平減少1% 冠心病危險(xiǎn)性減少2%,每1000人中冠心病發(fā)病數(shù),血清膽固醇 (mg/dl),

33、Framingham 研究 (n=5209),多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT) (n=361,662),≤204,205-234,235-264,265-294,≥295,,,,,,,,,,,,150,200,250,300,0,5040302010,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,總膽固醇水平升高1% 冠心病危險(xiǎn)性增加2%,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,47,,【7

34、國研究：男性TC水平和總死亡率】,Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,48,Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9

35、B–12B.Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A–90A,Total-C/HDL-C ratio,【HDL-C與CHD發(fā)病危險(xiǎn)率的關(guān)系】,Framingham Study,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,49,【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】,NCEP ATP III (2001),USA,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,50,,,,,【ATP III危險(xiǎn)分類】,,,,,高危,中等高危,中等危險(xiǎn),低危,冠心病,周圍

36、血管疾病,頸動(dòng)脈疾病,糖尿病, 2+ 危險(xiǎn)因素 (10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)>20%)LDL-C 目標(biāo)值<2.6mmol/L,2+ 危險(xiǎn)因素 (10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)10–20%)－LDL-C目標(biāo)值<3.4mmol/L,2+ 危險(xiǎn)因素 (10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn) <10%)－LDL-C目標(biāo)值<3.4mmol/L,0–1 危險(xiǎn)因素 －LDL-C目標(biāo)值<4.1mmol/L,MSD 僅供內(nèi)部交流

37、學(xué)習(xí)使用,51,,冠心病等危癥包括- 糖尿病- 癥狀性頸動(dòng)脈病- 腹主動(dòng)脈瘤- 周圍動(dòng)脈疾病- 10年冠心病的危險(xiǎn)性>20%(Framingham 評分),JAMA 2001;285:2486-2497,冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者同等，10年內(nèi)新發(fā)和復(fù)發(fā)的CHD 事件危險(xiǎn)>20%。,【冠心病和冠心病等危癥】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,52,【LDL-C以外冠心病的主要

38、危險(xiǎn)因素】,吸煙高血壓(BP ?140/90 mmHg 或正在接受抗高血壓治療）低HDL-C (<40 mg/dl)? 早發(fā)冠心病家族史男性直系親屬<55歲患CHD女性直系親屬<65歲患CHD年齡(男性?45歲; 女性?55 歲) ?HDL -C ?60 mg/dl作為 “負(fù)性“危險(xiǎn)因素; 如果存在，則從總危險(xiǎn)因素中減掉一項(xiàng).,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,53,【ATPIII(2004

39、)危險(xiǎn)分層】,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,54,基于近來臨床試驗(yàn)的證據(jù)建議修改的ATP III在不同危險(xiǎn)類別治療性生活方式改變和藥物治療的目標(biāo)值和切點(diǎn)（mg/dL）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,,,,,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,55,【甘油三酯水平的分類】,Expe

40、rt Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,56,【血清HDL-C水平的分類】,Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholester

41、ol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,57,特殊性脂質(zhì)異常 ——甘油三酯輕中度升高,TG 200 ~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL 膽固醇: 次級目標(biāo)非-HDL 膽固醇 = VLDL-C + LDL-C = (

42、總膽固醇– HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值: LDL-C目標(biāo)值+ 30 mg/dL(0.8mmol/L),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,58,特殊脂質(zhì)異常 ——甘油三酯明顯升高,治療極高TG ?500 mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo): 預(yù)防急性胰腺炎通常需服用貝特類或煙酸類盡

43、快降低TG,NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,59,特殊性脂質(zhì)異常: ——低HDL- C,HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標(biāo)是LDL-C達(dá)標(biāo)減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非HDL-C是治療的次級目標(biāo)(如果TG?200 m

44、g/dL)可考慮他汀類合用貝特類或煙酸類(對于冠心病或冠心病等危癥),NCEP, Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486-2497.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,60,【學(xué)習(xí)內(nèi)容】,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,61,【糖尿病：冠心病等危癥】,Haffner S

45、M et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.,7年心梗發(fā)生率,發(fā)病率 (%),3.5,18.8,20.2,45.0,,P<0.001,P<0.001,非糖尿病,,糖尿病,,n = 1304,n = 69,n = 890,n = 169,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,No DM, No MIn = 1304,No DM, MIn = 69,DM, N

46、o MIn = 890,DM, MIn = 169,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,62,,TG水平上升LDL-C水平正?；蜉p度上升小而密的顆粒致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構(gòu)成伴有載脂蛋白(Apo) CIII的上升低HDL-C小而密的顆粒,【糖尿病血脂異常的特點(diǎn)】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,63,【學(xué)習(xí)內(nèi)容】,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII

47、指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,64,【降脂抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的分類】,腸道膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,65,調(diào)脂藥物治療的療效比較,* A=Atorvastatin; S=SimvastatinAdapted from C. M. Ballantyne et al. Eur Heart J Suppl 2002; 4:J9-J18; Gagn

48、3; C et al Am J Cardiol 2002;90:1084–1091; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134; Sager PT et al Am J Cardiol 2003;92:1414–1418.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,66,【樹脂類】

49、,代 表 藥 物,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,67,【樹脂類】,降脂機(jī)制：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。 陰離子堿性樹脂在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆的結(jié)合，且這類樹脂在腸道內(nèi)不能被吸收，從而膽酸從腸道的回吸收減少，隨糞便從腸道排出的膽酸增加，由此促使肝細(xì)胞增加膽酸合成。因膽固醇是肝細(xì)胞合成膽酸的原料，膽酸合成增加，肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇消耗就增加，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇庫存量就減少，通過反饋機(jī)制，刺激肝細(xì)胞膜

50、加速合成LDL受體，使肝細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多，活性增強(qiáng)，以更多地與血流中的LDL結(jié)合，并攝入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝，終于使血液中LDL減少； 從腸道吸收膽固醇的過程中，需膽酸起乳化作用，膽酸被樹脂吸附隨糞便從腸道排出，勢必影響膽固醇從腸道的消化吸收。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,68,【樹脂類】,【治療目標(biāo)】LDL-C↓↓↓, HDL-C↑,TG↓(?)【適應(yīng)癥】FH (家族性高膽固醇血癥)，F(xiàn)CH (家族性混合性高脂血癥)【副反

51、應(yīng)】便秘、胃腸道不適、腹瀉、脂痢、腹痛及腸梗阻。【藥物相互作用】減少酸性藥物的吸收。干擾葉酸、地高辛、華法林、 普羅布考、貝特類、他汀類及脂溶性維生素的吸收?！韭?lián)合用藥】丙丁酚，煙酸類，貝特類，他汀類【臨床研究】LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,69,【煙酸類】,代 表 藥 物,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使

52、用,70,【煙酸類】,降脂機(jī)制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。 抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢, 造成血漿中游離脂肪酸濃度下降, 肝臟合成VLDL減少。 煙酸在CoA的作用下可與甘氨酸合成煙尿酸,從而競爭性阻礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。 促進(jìn)LPL的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而其降TG的作用明顯強(qiáng)于其降膽固醇的

53、作用。 可能抑制肝臟對HDL的Apo-AI的降解，但不抑制對CE的攝取，從而在一定程度上升高HDL。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,71,【煙酸類】,【治療目標(biāo)】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓; LDL-C ↓,HDL-C↑↑【適應(yīng)癥】純合子型家族性高膽固醇血癥及其他高脂血癥【副反應(yīng)】潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，胃腸道不適，痛風(fēng)， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST升高。

54、【藥物相互作用】 β-阻滯劑，NSAID， 磺脲類，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂類，貝特類【臨床研究】CDP, CLAS, FATS,HATS,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,72,【貝特類】,代 表 藥 物,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,73,【貝特類】,降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。 通過抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶H

55、TGL的活性, 因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢, 造成血漿中游離脂肪酸濃度下降, 肝臟合成VLDL減少。激活過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達(dá)，減少Apo CIII的基因表達(dá)，從而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中Apo CIII的濃度，導(dǎo)致血中CM及VLDL的加速降解，減低血中TG水平，進(jìn)而可降低血中顆粒小而致密的、富含TG的

56、LDL水平。激活過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR),增加LXL/RXR的基因表達(dá)，從而加速FC從巨噬細(xì)胞的流出，促進(jìn)RCT。 對HMG-CoA還原酶以及乙酰CoA膽固醇酰基移換酶(ACAT)均有抑制作用。,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,74,【貝特類】,【治療目標(biāo)】 TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓; HDL-C ↑或↑↑, LDL-C↓【適應(yīng)癥】III 型， 家族性高甘油三酯血癥（

57、IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血癥）【副反應(yīng)】胃腸道不適，性欲減退，肌痛，膽結(jié)石，脫發(fā)，CK升高。【藥物相互作用】華法令，口服避孕藥，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂，煙酸，他汀類【臨床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,FIELD,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,75,【他汀類】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,76,,,,,,,,,【膽固醇的合成】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,

58、HMG-CoA,MVA,甲羥戊酸5-焦硫酸,異戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鯊烯,,,,,,,,,,,,,羊毛醇固醇,,,,,,HMG-CoA還原酶,,輔酶Q10,細(xì)胞呼吸鏈,( — ),他汀類,,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,77,HMG-CoA還原酶抑制劑的作用機(jī)制,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,78,【他汀類】,【治療目標(biāo)】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑【適應(yīng)癥】高膽固醇血癥（FH, FCH)【副反應(yīng)】胃腸道，皮疹

59、，肌痛，疲勞，頭痛，CK升高，ALT升高， AST升高【藥物相互作用】環(huán)胞菌素，貝特類，煙酸，紅霉素【聯(lián)合用藥】樹脂，丙丁酚，(貝特類)，(煙酸)【臨床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS,LIPIDS,

60、HPS,PROSPER,CARDS,ASCOT, TNT,IDEAL,PROVE-IT,A-Z,SPARCL,SAGE,4D,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,79,,【他汀類藥物降脂療效對比】,Circulation, 2000;101:207,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,80,,,,,,1步聯(lián)合,3步遞增劑量,他汀和依折麥布的聯(lián)合,,,,他汀起始劑量,1st,2nd,,3rd,,他汀起始劑量,15–1

61、8%,,加倍,,+ 作用于腸道吸收的藥物,,,,,LDL-C減少 %,5–6%,5–6%,5–6%,Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,81,,,【他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡要比較】,,,,循環(huán)活性代謝產(chǎn)物 有 有 無 無 有,,,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 洛伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀

62、 普伐他汀 阿托伐他汀 3A4 3A4 2C9 無 3A4 親脂性 是 是 是 否 是 蛋白結(jié)合(%) >95 9

63、5-98 >98 98 50 清除半減期(小時(shí)) 3 2 1.2 1.8 14,主要的代謝P450同工酶,,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,82,臨床常見，影響患者的治療依從性可能屬于他汀類藥物的類效應(yīng) 轉(zhuǎn)氨酶>3倍(U

64、LN)1 發(fā)生率<1% 發(fā)生率2-3%（服用80mg阿托伐他?。┧∠嚓P(guān)的肝功能衰竭發(fā)生率較低，與普通人群發(fā)生率相近通常為一過性，70%的患者即使繼續(xù)服藥也會(huì)恢復(fù)正常，持續(xù)升高不常見2,1Package inserts2de Denus S et al. Pharmacotherapy. 2004;24:584-5913Chalasani N. Gastroenterology. 2004;126:1287-1

65、292,【他汀類藥物與無癥狀性肝酶升高】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,83,治療前肝功能異常不增加危險(xiǎn) 慢性肝臟疾病安全應(yīng)用 非酒精性脂肪肝(NAFLD) 安全應(yīng)用代償性肝硬化安全應(yīng)用失代償性肝硬化，急性肝功能衰竭或原因不明的持續(xù)性肝酶升高禁忌,,Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C,【他汀類藥物與肝臟安全性】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,84,

66、肌痛: 非特異性的肌肉疼痛 肌病: 不同肌肉不適主訴至CK>10倍ULN（伴或不伴肌肉癥狀）肌炎: 肌肉癥狀伴CK升高橫紋肌溶解: 肌肉細(xì)胞壞死NCEP: CK>10倍ULN伴腎臟損傷FDA: CK>50倍ULN伴臟器損傷,Bays H. Am J Cardiol. 2006;97:6C-26C,【他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)的定義】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,85,高齡（特別是>80歲，女性多見）體型

67、瘦小，體質(zhì)虛弱合并多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I衰竭，特別是病因?yàn)樘悄虿。﹪中g(shù)期同時(shí)服用多種藥物大量飲用葡萄柚汁（>1夸脫/天）酗酒,易發(fā)生肌病的高危因素,Circulation 2002;106:1024-1028,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,86,貝特類 (吉非羅齊)煙酸華法令地高辛維拉帕米胺碘酮環(huán)孢素他克莫司,氟康唑紅霉素HIV蛋白酶抑制劑萘法唑酮抗抑郁藥 (舍曲林)抗組胺類藥物地西泮西柚汁,

68、Vaughan CJ, Gotto AM Jr. Circulation. 2004;110:886-892,【與他汀類藥物存在相互作用的常見藥物】,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,87,【學(xué)習(xí)內(nèi)容】,血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEP ATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡介,MSD 僅供內(nèi)部交流學(xué)習(xí)使用,88,,,,,,,,,,,,,NCEPATP III 2001,NCEPReport 2