第六講神經(jīng)遞質的釋放

1、[文章編號]?1008?0872(2001)02?0166?05??[中圖分類號]?R338?7??[文獻標識碼]?A??[收稿日期]?2001?02?08[通訊作者]?孫剛?[聯(lián)系電話]?021?25070260[作者簡介]?孫剛(1961?)男青島市人主任教授博士主要從事胎盤激素與胎兒發(fā)育的研究??分子神經(jīng)科學系列講座?第六講?神經(jīng)遞質的釋放孫剛何平萬順倫(第二軍醫(yī)大學生理學教研室上海200433)??神經(jīng)遞質是以囊泡的形式儲存于神

2、經(jīng)末梢的根據(jù)囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為以下幾種類型:具有均勻透明中心的小囊泡(SSV直徑100?molL時囊泡就可以與突觸前膜快速融合并形成融合孔、釋放神經(jīng)遞質。2?3?與神經(jīng)遞質釋放有關的突觸蛋白?很多突觸蛋白參與了囊泡遞質的釋放過程。根據(jù)突觸蛋白的存在部位可以將與神經(jīng)遞質釋放有關的突觸蛋白分為以下幾種:囊泡蛋白:突觸素(synapsin)synaptobrevin(VAMP)synaptophysin(p38)synaptotag

3、min(p65)rabphilin及動力素(dynamin)等!突觸前膜蛋白:syntaxin(HPC1)Munc?18(n?sec1)SNAP?25physophilin和neurexin等?細胞漿蛋白:NSFSNAPRab3A等。下面介紹幾種主要突觸蛋白在遞質釋放過程中的作用。2?3?1?突觸素參與囊泡集聚過程?突觸素是一種存在于囊泡壁的蛋白質突觸素蛋白約占囊泡蛋白的9%。突觸素的基因有兩種兩種基因的表達產(chǎn)物經(jīng)不同剪切可以產(chǎn)生通過N

4、末端的兩個連接位點與細胞骨架蛋白相連(Fig2)。興奮時隨著細胞內鈣離子水平的升高鈣離子激活CaMK%后者磷酸化突觸素另一方面synaptophysin與synaptobrevin解離使囊泡上的synaptobrevin蛋白能夠與突觸前膜上的syntaxin?SNAP?25復合物結合形成20s復合物SNARE(Fig3)完成囊泡在突觸前膜上的錨定過程。因此突觸前膜munc?18蛋白的主要作用為阻止SNARE復合物的形成從而阻止囊泡在突觸

5、前膜的錨定。梭狀芽胞桿菌的神經(jīng)毒素如破傷風毒素可以將SNARE分解因此可以阻斷囊泡的神經(jīng)遞質釋放。Fig3?ThefmationofSNAREitsroleinthedockingofvesicletothepresynapticmembrane2?3?3?SNAP參與囊泡的預激過程?囊泡與突觸前膜錨定后還需要消耗ATP進行激活。幾種細胞漿蛋白參與了囊泡的預激過程其中包括N?乙基馬來酰亞胺敏感因子(NSF)和可溶性NSF結合蛋白(SNA

6、P)。NSF為相對分子質量Mr76000(76kD)的ATP酶而SNAP存在?#三種亞型。當囊泡與突觸前膜錨定后NSF通過SNAP與SNARE蛋白復合體連接NSF水解ATP并使SNARE蛋白復合物發(fā)生構象改變完成預激過程。此時的囊泡膜就可以進一步與突觸前膜發(fā)生融合并形成融合孔釋放神經(jīng)遞質。因此NSF通過SNAP與SNARE的結合對于囊泡的預激及神經(jīng)遞質的釋放都非常重要。2?3?4?突觸囊泡與前膜的融合孔由synaptophysin和ph

7、ysophilin形成?囊泡預激后就可以與突觸前膜融合并形成逐漸擴大的融合孔以釋放囊泡內容物?，F(xiàn)在認為融合孔的形成是囊泡膜上的synaptophysin蛋白和突觸前膜上的physophilin蛋白相互作用的結果。此融合孔的結構類似于細胞間的縫隙連接(gapjunction)由六聚體的synaptophysin和具有H?ATP酶活性的physophilin組成。synaptophysin是一種具有四次跨膜結構的囊泡膜蛋白當重組于脂質雙分子

8、層中時synaptophysin具有電壓敏感性離子通道的性質。2?3?5?synaptotagmin是囊泡胞吐步驟中最后的鈣離子感受蛋白?Synaptotagmin是一種只跨膜一次的囊泡膜蛋白其N末端位于囊泡內C末端位于胞漿中。Synaptotagmin具有多個磷脂依賴性的鈣離子結合位點與鈣離子的親和常數(shù)約為10~100?molLsynaptotagmin的C末端存在兩段重復序列類似蛋白激酶C(PKC)的鈣離子結合域(C2)。Synap