選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用

1、1選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用藥品庫房藥品庫房沈啟良沈啟良血脂異常與心血管疾病密切相關(guān)。過去十余年中，國內(nèi)外先后完成了一系列里程碑式的血脂干預(yù)臨床試驗(yàn)。這些研究結(jié)果有力證實(shí)，降低膽固醇水平顯著降低心血管病患者其高危人群的心血管事件發(fā)生率，因而降膽固醇達(dá)標(biāo)被視為防治心血管疾病的核心策略。確鑿證據(jù)表明，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級預(yù)防中具有重要地位，合理應(yīng)用此類藥物顯著降低心血管疾病的發(fā)病率與

2、死亡率。臨床實(shí)踐中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達(dá)到目標(biāo)值，另有一些患者不能耐受他汀治療，已成為提高血脂達(dá)標(biāo)率的重要羈絆。此外，為使膽固醇達(dá)標(biāo)，應(yīng)用大劑量他汀的安全性也正引起越來越多的關(guān)注。他汀劑量加倍后其降膽固醇作用僅增加6%左右，但相關(guān)不良事件（特別是肝酶升高、肌病以及對糖代謝的影響）的風(fēng)險與他汀劑量相關(guān)，大劑量他汀不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著增加。選擇性膽固醇吸收抑制劑的問世，為更有效降低膽固醇提供了新手段。為促進(jìn)并規(guī)范此類藥

3、物合理應(yīng)用，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會以及中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，分別于2010年和2011年組織國內(nèi)專家制定和更新了“膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識”。共識發(fā)布后在國內(nèi)引起廣泛關(guān)注，為增進(jìn)廣大臨床醫(yī)生對此類藥物的認(rèn)識發(fā)揮了積極作用。近來發(fā)表的多項(xiàng)臨床與基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步闡明了此類藥物單獨(dú)應(yīng)用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制與療效。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會與中國老年學(xué)學(xué)會心腦

4、血管病專業(yè)委員會再次組織國內(nèi)專家，對這一共識文件修定，旨在為選擇性膽固醇吸收抑制劑的合理應(yīng)用提供更全面的信息。1.膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病膽固醇與動脈粥樣硬化性心血管疾病高膽固醇血癥是最為重要的心血管危險因素之一。上世紀(jì)60年代，美國Framingham心臟研究首次發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關(guān)。此后國內(nèi)外先后完成一系列流行病學(xué)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)論。以我國人群為基礎(chǔ)的研究顯示，總膽固醇（TC）水平與缺血性心血管疾病發(fā)病

5、風(fēng)險呈連續(xù)正相關(guān)。從3.6mmolL開始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險逐漸增高。與TC6.2mmolL時，其風(fēng)險增高200%[13]。低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關(guān)系[14]。積極降膽固醇治療被視為防治心血管疾病的關(guān)鍵措施。上世紀(jì)60年代至90年代，國外先后完成多項(xiàng)降脂治療臨床試驗(yàn)。始于1973年的奧斯陸一級預(yù)防試驗(yàn)表明，減少飲食中飽和脂肪酸與膽固醇攝入顯著降低冠心病發(fā)病率和心血管

6、事件發(fā)生率，有力論證了降低膽固醇水平對于預(yù)防冠心病的重要意義。然而，關(guān)于降脂藥物的數(shù)項(xiàng)研究（例如應(yīng)3常復(fù)雜，位于小腸粘膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尼曼匹克C1型類似蛋白1(NiemannPickC1Like1NPC1L1)起到至關(guān)重要的作用。選擇性膽固醇吸收抑制劑選擇性抑制NPC1L1活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。膽固醇的生物合成和腸道吸收對于維持肝臟的膽固醇儲量，以及體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡都至

7、關(guān)重要。這兩種途徑之間也相互影響，處于代償平衡：當(dāng)生物合成受到抑制，吸收會增強(qiáng)；反之亦然。他汀類藥物屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶活性，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，顯著降低TC與LDLC水平。膽固醇吸收抑制劑可減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二者在降膽固醇機(jī)制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強(qiáng)降膽固醇作用。3.依折麥布的降膽固醇作用依折麥布的降膽固醇作用雖然有數(shù)種此類藥物正處于研發(fā)

8、階段，依折麥布是第一個也是惟一個批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收抑制劑。依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50%以上[1416]。與安慰劑相比，單獨(dú)應(yīng)用依折麥布可使LDLC降低17%23%，使TC水平降低15%以上。其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似[151920]。此外，依折麥布還可對載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、甘油三酯（TG）以及C反應(yīng)蛋白產(chǎn)生有益影響。雖然該藥降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物（20%40%），但具有良好安全性和耐受

9、性，可在臨床上推廣應(yīng)用?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥布在降低LDLC效果僅次于他汀類藥物，可單獨(dú)或聯(lián)合用于以膽固醇升高為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療者的替代。由于依折麥布與他汀作用機(jī)制互補(bǔ)，二者聯(lián)合應(yīng)用降膽固醇作用顯著增強(qiáng)，并可對TG與HDLC等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。Bays等研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者分別應(yīng)用辛伐他汀10mg、20mg、40mg與80mg治療時，可使LDLC依次降低33%、34%、41%和48%，而在此基礎(chǔ)上加用依折

10、麥布10mg后，LDLC可依次降低45%、52%、55%和60%[21]。Ballantyne等所完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)化雙盲研究表明，10mgd依折麥布與10mgd阿托伐他汀聯(lián)合治療，降低LDLC作用與80mgd阿托伐他汀單藥治療相當(dāng)（LDLC降低幅度50%對51%）[22]。在HingLing等的研究中，阿托伐他汀（20mg）治療后LDLC不能達(dá)標(biāo)的心血管病高?；颊?，被分為兩組，分別增加阿托伐他汀劑量（40mg）或聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和辛

11、伐他?。?0mg40mg）。聯(lián)合用藥組LDLC降低幅度更大，達(dá)標(biāo)率更高[23]。另一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀（起始劑量20mg日）與依折麥布（10mg日）的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他?。ㄆ鹗紕┝?0mg日）單藥治療[24]。在老年人群中，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。VYTELD研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入1289例年齡≥65歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單