中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程23

1、第24章 利 尿 藥 和 脫 水 藥,主講:郝麗英,第一節(jié) 利 尿 藥,利尿藥(diuretics),利尿藥: 腎臟，增加電解質(zhì)和水的 排出，使尿量增多的藥物。治療: 各種水腫其他疾病: 高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、高鈣血癥；加速毒物的排泄等。,一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ) 尿液的形成過程： * 腎小球?yàn)V過， * 腎小管、集合管的重吸收 * 腎小管、集合管的分泌,(一)腎

2、小球正常人原尿量180L/日，終尿量1～2L/日99%原尿被腎小管再吸收,?,近曲小管髓袢 遠(yuǎn)曲小管集合管,(二)腎小管,,,Na+- K+-2CI-,Na+- K+-2CI-,Na+ H+,Na+,Na+Cl-,Na+,,,,,,,H2O,1,2,,,,,,,,Mg2+,Ca2+,K+,,,,,,,Ca2+PTH,3,,4,4,+醛固酮,,H2O+ADH,H+,K+,,,皮質(zhì)部,髓質(zhì)部,腎小球,髓袢,近曲小管,遠(yuǎn)曲小管

3、,集合管,1.近曲小管,通過Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交換子再吸收原尿中的Na+ ----65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使 H+ 減少，H+-Na+交換降低；但由于以下各段對(duì) Na+ 的再吸收代償性增多，所以抑制此段的 Na+ 的再吸收并不能產(chǎn)生明顯的利尿效果—故稱低效能利尿藥。,,,,,,,Proximal tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,,,,,,,Na+,Na

4、+,,,HCO3-,H+,Na+,Cl-,K+,H+,HCO3-,H2CO3,HCO3- +,H2CO3,H2O + CO2,CO2 + H2O,,,,,,,CA,CA,CA carbonic anhydrase,Proximal tubule,,,Base,,2.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部 再吸收原尿中約30%-35% Na+,依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子。,此段對(duì)水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透

5、壓逐漸降低－稀釋功能 ；,在細(xì)胞內(nèi)的 K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正壓，驅(qū)動(dòng)Mg2+、Ca2+再吸收。,轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液中的NaCl在逆流倍增機(jī)制的作用下，與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時(shí)，在高滲區(qū)在抗利尿激素調(diào)節(jié)下，大量的水被再吸收－濃縮功能。作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影響尿液形成的稀釋和濃縮功能 －利尿作用強(qiáng)。,作用于髓袢升支粗段的藥物，增加Na+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 的排出。,

6、3.遠(yuǎn)曲小管 遠(yuǎn)曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通過Na+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。－氫氯噻嗪的作用部位，產(chǎn)生中度的利尿作用 。 Ca2+ 被重吸收。,,,,Distal convoluted tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,,,,,,,,Na+,K+,,,Cl-,Cl-,Na+,K+,,Basolateral Cl- channels,,,Ca2

7、+,,,,Ca2+,Na+,4.集合管 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通過頂質(zhì)膜側(cè)分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+，Na+再通過基側(cè)膜Na+-K+-ATP酶進(jìn)入血循環(huán)—作用此部位的藥物稱保鉀利尿藥。,Na+ channel inhibitors,,Spironolactone,,利尿藥效能和作用部位分三類：,,高效能利尿藥： 呋塞米、依他尼酸,中效能利尿藥：氫氯噻嗪、氫氟噻嗪,低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶,

8、二、常用利尿藥,（一）高效能利尿藥（袢利尿藥） 呋噻米 furosemide（速尿，呋喃苯胺酸）， 依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸）， 布美他尼 bumetanide， 托拉塞米 torsemide,,呋噻米,,布美他尼,〔體內(nèi)過程〕顯效快（呋噻米口服30分，靜注10分鐘），t½1h，腎功不全可延長10h，66%以原形從尿中排出；排泄快，不易引起蓄積中毒 。,,* 使

9、腎小管對(duì)Na+的重吸收降低約20％左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿50-60L。,〔藥理作用〕 1、利尿作用： 迅速、強(qiáng)大，持續(xù)時(shí)間短。,作用部位：髓袢升支粗段，作用機(jī)制： ①抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子-尿中Na+、K+、Cl-排出 –稀釋功能 ；髓質(zhì)高滲壓 -濃縮功能 -水重吸收 ②K+的重吸收↓→管腔膜正電位↓→ Mg2+、Ca2+ 再吸收↓； ③輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+↑，又

10、促進(jìn)K+-Na+交換↑→ K+排出↑； ④大劑量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出↑,,,,,,最終排出大量低滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 隨尿排出。,*直接擴(kuò)張血管床影響血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血；,* 降低腎血管阻力，增加腎血流量,*促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。,2、擴(kuò)血管,Fig. Tubular transport systems

11、 of diuretics and dehydrants,〔臨床應(yīng)用〕 1. 嚴(yán)重水腫 心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼的作用強(qiáng)度 > 呋噻米40～50倍，要代替呋噻米治療嚴(yán)重水腫。 2. 急性肺水腫和腦水腫 利尿→血容量及細(xì)胞外液↓ →回心血量↓ 擴(kuò)張靜脈→回心血量↓ → 肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。,3.急慢性腎功能衰竭：急性

12、腎衰時(shí)，尿量和K+排出↑，減少腎小管的委縮和壞死。4.高鈣血癥，高血壓危象的輔助治療。5.加速毒物排泄。,〔不良反應(yīng)〕 I.水電解質(zhì)紊亂 低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷。 注意補(bǔ)鉀和合用留鉀利尿藥。,肝昏迷的原因： 當(dāng)血鉀低時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的K+向細(xì)胞外移動(dòng)，細(xì)胞外的H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外低H+ ，此時(shí)NH3?NH4反應(yīng)進(jìn)行障礙，血氨↑

13、，肝功正常時(shí)血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出，肝功低下時(shí)，氨的轉(zhuǎn)化↓，氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，影響ATP合成→能量↓ →昏迷。,2.耳毒性 耳鳴、聽力下降或暫時(shí)性耳聾。腎功不全或應(yīng)用其他耳毒性藥物時(shí)易發(fā)生。3.高尿酸血癥 呋噻米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時(shí)細(xì)胞外液容積減少導(dǎo)致近曲小管對(duì)尿酸鹽重吸收增加，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)。4.其他 消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、間質(zhì)

14、性腎炎等）。,高效能利尿藥,作用原理、藥理作用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子,腎稀釋、濃縮功能破壞,,K+ Na+ Cl-Ca2+ Mg2+ 排出↑,,,可能促進(jìn)前列腺素的合成,,高效能利尿藥,藥理作用、臨床應(yīng)用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子,腎稀釋、濃縮功能破壞,,,急性肺水腫,治療,高效能利尿藥,不良反應(yīng),耳毒性,其他,“四低一高”,胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng),（二）中效能利尿藥,

15、噻嗪類： 氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidon 吲噠帕胺 indapamide 美

16、托拉宗 metolazone,〔體內(nèi)過程〕,口服吸收迅速，1-2小時(shí)起效，4-6小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰，3-6小時(shí)排出體外。,〔藥理作用〕 1.利尿作用 增加NaCl和水的排出，溫和持久。 作用部位:遠(yuǎn)曲小管近端,作用機(jī)制： ①抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl再吸收。 ②遠(yuǎn)曲小管Na+的增加，促進(jìn)K+-Na+交換，排出Na+、K+、Cl-增多；

17、③輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略增加； ④促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換→ Ca2+重吸收↑，減少尿鈣含量。 ⑤促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。,Fig. Tubular transport systems of diuretics and dehydrants,2. 抗利尿作用 明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴；機(jī)制不明。3. 降壓作用 早期通過利尿作用；長期應(yīng)用通過擴(kuò)血管效應(yīng)。,

18、〔臨床應(yīng)用〕 1.水腫 輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯； 2.高血壓 基礎(chǔ)降壓藥； 3.尿崩癥 4.特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者。,〔不良反應(yīng)〕 1.電解質(zhì)紊亂 低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥； 2.高尿酸血癥 細(xì)胞容量減少致使近曲小管對(duì)尿酸的再吸收增加，痛風(fēng)者慎用。 3.代謝變化 高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽

19、固醇和LDL-cho，并伴有HDL的減少。 4.過敏反應(yīng) 皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少。胃腸道反應(yīng)。,氯噻酮 口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可達(dá)48～60h，較少引起低血鉀。可致畸胎和死胎，固孕婦和哺乳期婦女禁用。,中效能利尿藥,作用原理、藥理作用、臨床應(yīng)用,抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子,促進(jìn)PTH的作用,抑制碳酸酐酶,降壓,抗利尿,中效能利尿藥,不良反應(yīng),過敏反應(yīng),低鉀血癥低血

20、容量低鈉血癥低氯性堿中毒,“四低三高”,（三）低效能利尿藥 作用弱，少單用，一般不作首選。 包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制藥。 醛固酮受體拮抗藥 螺內(nèi)酯 保鉀利尿藥 Na+通道阻滯藥 氨苯蝶啶

21、 阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺,,螺內(nèi)酯 spironolactone （安體舒通 antisterone）其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似〔藥理作用〕是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的 K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－留鉀利尿藥。 特點(diǎn)：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮

22、作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。,〔臨床應(yīng)用〕 1. 治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫； 2. 充血性心力衰竭。 3.低鉀血癥的預(yù)防〔不良反應(yīng)〕 輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂； 久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時(shí)； 性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。,氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪） 藥理作

23、用相同。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對(duì)Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負(fù)電位降低，使K+分泌的驅(qū)動(dòng)力↓，產(chǎn)生了排鈉保鉀的利尿作用－留鉀利尿藥。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。,低效能利尿藥,螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比較,乙酰唑胺 acetazolamide（醋唑磺胺 diamox）〔作用及機(jī)制〕 抑制碳酸酐酶→ H+ 和 H+-Na+交換↓，Na+、水和重碳酸鹽排出↑ →利尿，很弱。

24、 抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。,乙酰唑胺(acetazolamide，醋唑磺胺),作用機(jī)制,抑制碳酸酐酶的活性，HCO3-的排出↑，K+的排出↑,作用,利尿,臨床應(yīng)用,青光眼,減少房水和腦脊液的生成,堿化尿液,急性高山病,其他,第二節(jié) 脫水藥 osmotic diuretics －滲透性利尿藥,２０％甘露醇(mannitol)

25、 ２５％山梨醇(sorbitol) ５０％葡萄糖(hypertonic glucose solution),共同特點(diǎn)：① 靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織；② 易經(jīng)腎小球?yàn)V過；不被或少被腎小管重吸收；③ 在腎小管幾乎不代謝；④ 除脫水、利尿外，無其它明顯藥理作用 。,甘露醇 mannitol（20%高滲液）〔藥理作用〕 1. 脫水作用 迅速提高血漿滲透壓→組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移

26、 2. 利尿作用 ①組織脫水→血容量及腎小球?yàn)V過率↑②在腎小管中幾乎不吸收→原尿滲透壓↑ →使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對(duì)水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+ →髓質(zhì)高滲區(qū)的滲透壓↓ →抑制集合管對(duì)水的再吸收。,〔臨床應(yīng)用〕 1.腦水腫、青光眼 降低顱內(nèi)壓的首選藥； 2.預(yù)防急性腎功能衰竭 脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質(zhì)，保護(hù)腎小管免于壞死?！膊涣挤磻?yīng)〕 少，注射過快有

27、一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟負(fù)荷，禁用。,山梨醇 sorbitol （25%高滲液） 作用同mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。葡萄糖 glucose （50%高滲液靜注） 可部分從血管彌散進(jìn)入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose可進(jìn)入腦脊液使顱內(nèi)壓回升引起“反跳”，與mannitol交替應(yīng)用。尿素 urea 作用同sorbitol，作用快而強(qiáng)，持續(xù)時(shí)

28、間短，也有反跳，需加用其他脫水藥。,脫水藥的作用、應(yīng)用及禁忌癥,20％甘露醇,（高濃度大劑 量快速靜注）,,利尿藥對(duì)電解質(zhì)排泄及排鈉力比較,抑制Na+、K+、2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)體,-++,,藥物,,尿電解質(zhì)的排泄,排鈉力濾過Na+量%,主 要 作用 部 位,機(jī)  制,,呋塞米 依他尼酸布美他尼,,,Na+,,K+,,Cl-,HCO3-,,,+++,++++,+,0,,,髓袢升枝粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部,～ 23,噻嗪

29、類 氯酞酮,++,++,+,+,～8,髓袢升粗段皮質(zhì)部遠(yuǎn)曲小管開始部位,抑制NaCl再吸收,,螺內(nèi)酯 氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺,競爭Ald受體阻Na+通道，抑 NaCl再吸收 ↓胞內(nèi)H+形成,遠(yuǎn)曲小管及集合管 近曲小管,++,+0,0+++,～2～4,,比較各類利尿藥對(duì)尿電解質(zhì)（Na+、K+、Cl-、HCO3-）排泄的影響、利尿作用部位、作用強(qiáng)弱、作用機(jī)制以及藥理作用、臨床應(yīng)用試述