第十九講免疫缺陷

1、第十九章 免 疫 缺 陷 病 （Immunodeficiency disease，IDD）,一、概述 1、概念： 免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害導(dǎo)致免疫細(xì)胞發(fā)育、 增殖、分化、代謝異常和功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。2、分類： 根據(jù)病因不同分為 原發(fā)性免疫缺陷 繼發(fā)性

2、（獲得性）免疫缺陷。3、特點： 1）感染 2）腫瘤 3）自身免疫病 4）遺傳傾向,,,,,,,,造血干細(xì)胞,淋巴干細(xì)胞,髓紅系干細(xì)胞,,前B細(xì)胞,前T細(xì)胞,單核細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,,,,,,,,,記憶B細(xì)胞,漿細(xì)胞,,,,,網(wǎng)狀細(xì)胞發(fā)育不全,,SCID,,,胸 腺,,BLS,,WA 綜合癥,,SCID,,選擇性免疫球 蛋白缺乏癥癥,,性聯(lián)高IgM綜合癥,,CVID,,XLA,白細(xì)胞

3、粘附無能,,,懶白細(xì)胞 綜合癥,先天無粒 細(xì)胞血癥,,免疫細(xì)胞分化 途徑與 免疫缺損,DiGeorge 綜合癥,慢性肉芽腫,二、原發(fā)性免疫缺陷病1、 原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病 BL或漿細(xì)胞發(fā)育不全和或功能異常所致 常表現(xiàn)為三種類型： 全部Ig缺失或極度降低 部分Ig缺失

4、 Ig類別轉(zhuǎn)換障礙,,,B細(xì)胞信號傳導(dǎo)分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷 B發(fā)育停滯在前B細(xì)胞狀態(tài) 不能合成Ig，無生發(fā)中心、漿細(xì)胞,性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（Bruton?。▁-linked agammm|ag

5、lobulinaemina，XLA）,臨床表現(xiàn)： ? Ig含量極低：血清IgG低于2g/L（正常9.5-12.5g/L) ?外周血缺乏BL，但TL正常。    ?淋巴結(jié)，扁桃體萎縮。    ?患兒結(jié)膜、咽、皮膚、肺部反復(fù)化膿性感染。     ?對疫苗接種缺乏抗體應(yīng)答。治療：主要補(bǔ)充各類Ig，如丙球。,,,L

6、ack of Immunoglobulins in SCID,選擇性IgA缺陷 最常見的選擇性Ig缺陷。特點： *SIgA水平極低，IgA< 50mg/L(正常人3500 mg/L) *IgG、 IgM正常,細(xì)胞免疫正常 *表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿生殖道的反復(fù)感染 *常伴自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病。,,2、 原發(fā)性T細(xì)胞缺陷病 胚胎期胸腺發(fā)育不全導(dǎo)致TL數(shù)目下降或功能障礙所致。

7、 DiGeorge綜合征 (先天性胸 腺發(fā)育不良，第III、IV咽囊綜合征) 臨床表現(xiàn)：    ?易發(fā)生病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌感染。    ?外周血淋巴細(xì)胞減少，主要是TL的減少。    ? BL數(shù)目正常，但形成抗體的能力偏低    ?接種BCG、麻疹等減毒活疫苗可發(fā)生嚴(yán)重 的不良反應(yīng)，甚

8、至死亡。     ?對移植器官不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。治療：胚胎胸腺移植。,,DiGeorge綜合征,上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,,Low set, notched earsFish mouth,3、 聯(lián)合免疫缺陷病 性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔-linked Severe combined immunodeficiency，X-SCID）IL-2Rγ鏈參與多種CK的信號傳導(dǎo)并調(diào)控TL、BL分化發(fā)

9、育　 IL-2Rγgene突變 T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T B細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)育受阻 X-SCID臨床表現(xiàn)： ?血清Ig含量極低。 ? 外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，TL明顯

10、減少。 治療：重建免疫系統(tǒng)，如骨髓移植。,,,,,,T、B 細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷 Severe Combined Immunodeficiency，SCID,,Lack of Immunoglobulins in SCID,4 、補(bǔ)體缺陷病 在補(bǔ)體系統(tǒng)中，參與補(bǔ)體激活的固有成分、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或補(bǔ)體受體中任一成分缺陷均可導(dǎo)致此類疾病。 C1INH缺陷可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫,慢性

11、肉芽腫瘤,5、 吞噬細(xì)胞缺陷 *粒細(xì)胞減少癥 *慢性肉芽腫病： 吞噬細(xì)胞功能缺陷,不能有效殺菌胞內(nèi)感染持續(xù)存在,,,持續(xù)慢性感染致吞噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞在局部聚集,,肉芽腫,三、繼發(fā)性免疫缺陷病 繼發(fā)于多種疾病或理化因子損傷免疫系統(tǒng)。 1、 繼發(fā)于某些疾病的免疫缺陷病 ? 感染導(dǎo)致的免疫缺陷病: HIV   

12、60; ? 非感染性疾病導(dǎo)致的免疫缺陷: 惡性腫瘤 / 營養(yǎng)障礙性疾病 2、 醫(yī)源性免疫缺陷 ? 免疫抑制藥物的應(yīng)用 化學(xué)藥物 / 生物類免疫抑制劑 ? 放射性損傷,,四、免疫缺陷病的防治原則1、抗感染2、免疫重建 ：干細(xì)胞移植3、基因治療4、免疫制劑的使用 丙球、

13、胎球 IL-2等,,獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immune deficiency syndrome,AIDS）,一、概述,1、病原體：HIV,,Figure 9-15 part 1 of 4,,,2、傳染源 HIV攜帶者 AIDS患者,3、主要傳染途徑：性接觸：同性、異性性行為 輸血或血制品

14、 母-嬰垂直傳播 其他：接受HIV感染者器官移植、人工 受精等。,,血液、精液、陰道分泌液、乳汁、腦脊液等,3、臨床特點：,急性病毒血癥期：,,潛伏期或無癥狀期：,,癥狀期,AIDS期,流感樣癥狀、外周血高病毒血癥、CD4+T細(xì)胞明顯減少,外周血HIV相對較低，CD

15、4+T回升至一定水平，但逐漸減少，免疫系統(tǒng)進(jìn)行性衰竭,AIDS相關(guān)征候群： 發(fā)熱、盜汗、消瘦、腹瀉、炎癥性皮膚病、全身淋巴結(jié)腫大,，有病毒血癥。,,機(jī)會性感染：,為死亡的主要原因,白色念珠菌、卡氏肺囊蟲、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒、新型隱球菌、鳥型結(jié)核桿菌、鼠弓形蟲等,惡性腫瘤:,Kaposi肉瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等,神經(jīng)系統(tǒng)疾病:,1/3病人可出現(xiàn)，如愛滋病性癡呆,AIDS,Hairy leukoplakia （黏膜白斑） o

16、f tongue in AIDS,Oral thrush鵝口瘡.,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in AIDS(口角炎),念珠菌性肺炎,Lesions on the stomach of a patient with Kaposi's sarcoma,Kaposi's Sarcoma,Kaposi's sarcoma (s

17、kin).,Skin showing AIDS-associated Kaposi's sarcoma,,二、發(fā)病機(jī)制及免疫學(xué)異常： （一）HIV感染的靶細(xì)胞 HIV攻擊的細(xì)胞是CD4+細(xì)胞：TL 單核\巨噬細(xì)胞

18、 樹突狀細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等,,1、CD4 +T細(xì)胞： HIV感染CD4 +T細(xì)胞，引起CD4+ T細(xì)胞數(shù)量減少和功能損傷。,（二）HIV感染造成靶細(xì)胞損傷,HIV 感染淋巴細(xì)胞,Human T-lymphocyte Virus Attacking a

19、T-lymphocyte (TEM x26,400),1）HIV直接殺傷 病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖， 通過多種途徑造成細(xì)胞 損傷。,HIV在CD4+T細(xì)胞內(nèi) 增殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡,HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335),2） HIV間接殺傷,針對gp120的抗體和CTL攻擊被HIV感染的CD4+T細(xì)胞。,HIV感染的CD4+TL表

20、面的gp120導(dǎo)致細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞，加速細(xì)胞死亡。,3）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 * gp120或gp120-抗體復(fù)合物 + T細(xì)胞CD4分子,細(xì)胞凋亡,* gp120 + 細(xì)胞CD4分子,誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)Fas,細(xì)胞凋亡,,細(xì)胞內(nèi)Ca++增加,,* HIV編碼的tat蛋白，增加細(xì)胞對Fas\FasL效應(yīng)的敏感性,HIV感染病程與CD4 +TL,CD4+ T c

21、ell numbers during HIV infection,CD8+ T cell numbers during HIV infection,,,NK cell function among AIDS patients (% cytotoxicity),2、B細(xì)胞： HIVgp41誘導(dǎo)B細(xì)胞多克隆激活 高丙球

22、血癥 產(chǎn)生大量自身抗體 TL數(shù)量減少、功能障礙 B細(xì)胞功能障礙 抗體應(yīng)答能力降低,,,3、巨噬細(xì)胞,HIV感染后在巨噬細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,,,,趨化、黏附、殺菌功能,,MHC-II類分子表達(dá),,抗原提呈能力,,感染后細(xì)胞不易被殺死,HIV庇護(hù)所，HIV隨細(xì)胞游

23、走播散至其它組織,,,,,,巨噬細(xì)胞可通過兩種途徑被感染,,CD4,Fc 受體,HIV gp120 結(jié)合巨噬細(xì)胞表面的CD4 抗原,巨噬細(xì)胞通過Fc受體與抗gp120 抗體病毒復(fù)合物中的抗體的Fc段結(jié)合，發(fā)揮調(diào)理吞噬作用將病毒攝取,,4、樹突狀細(xì)胞： *HIV感染后其數(shù)量減少、功能下降。 *DC通過其表面的Fc受體結(jié)合HIV-Ab復(fù)合物,,DC表面成為HIV的儲存庫,,感染淋巴結(jié)、脾臟內(nèi)的

24、 CD4+T細(xì)胞和M?,,HIV and DC-SIGN,（三）HIV免疫逃逸機(jī)制,1、表位變異2、DC保護(hù) *DC表面的CD209與HIVgp120結(jié)合（高親合力） DC完整包裹病毒 有利于病毒保持活性、抗吞噬 *DC可直接或間接將病毒傳遞給其他CD4+細(xì)胞3、潛伏感染,,,表位變異,誘導(dǎo)靶細(xì)

25、胞表達(dá)FasL,導(dǎo)致CTL凋亡，病毒潛伏感染。,三、免疫學(xué)診斷與防治（一）免疫學(xué)診斷1、HIV抗原檢測 ELISA法 檢測 HIV p24，是早期或晚期體內(nèi)病毒量的 間接指標(biāo)，潛伏期常為（一）。2、抗HIV抗體檢測 HIV感染的常規(guī)檢測指標(biāo) ELISA法—初篩

26、 免疫印跡---確證3、 CD4+T細(xì)胞計數(shù) 該指標(biāo)是反應(yīng)HIV感染者免疫系統(tǒng)損傷的最明確的證 據(jù)，也是疾病臨床分期和判斷預(yù)后的依據(jù)。,,（二）防治1、宣傳教育，控制切斷傳播途徑。2、治療 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑---干擾病毒核酸復(fù)制 蛋白酶抑制劑---抑制病毒蛋白酶水解，影響病毒的裝配 與釋放。,本章重點內(nèi)容免