介入醫(yī)療器械臨床前研究、臨床試驗審批及臨床試驗的相關(guān)技術(shù)要求解讀

1、介入醫(yī)療器械臨床前研究、臨床試驗審批,及臨床試驗的相關(guān)技術(shù)要求解讀,國藥局器審中心,程茂波,2017-9 杭州,,,內(nèi)容,????????,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析性能研究中需注意的問題生物相容性評價動物實驗研究臨床試驗豁免中需注意的問題同品種評價中需注意的問題臨床試驗審批審查原則臨床試驗審查原則,2,,,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,43

2、 號公告,3,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,代理人授權(quán)書中職責(zé)應(yīng)符合 4 號令第十四條規(guī)定，重新出具授權(quán)書及承諾書,?,代理人除辦理醫(yī)療器械注冊或者備案事宜外，還應(yīng)當(dāng)承擔(dān)以下責(zé)任：（一）與相應(yīng)食品藥品監(jiān)督管理部門、境外申請人或者備案人的聯(lián)絡(luò)；（二）向申請人或者備案人如實、準確傳達相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求；（三）收集上市后醫(yī)療器械不良事件信息并反饋境外注冊人或者備案人，同時向相應(yīng)的食品藥品監(jiān)督管理部門報告；

3、（四）協(xié)調(diào)醫(yī)療器械上市后的產(chǎn)品召回工作，并向相應(yīng)的食品藥品監(jiān)督管理部門報告；（五）其他涉及產(chǎn)品質(zhì)量和售后服務(wù)的連帶責(zé)任。4,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,產(chǎn)品無變化聲明,?,注冊證包含的內(nèi)容未發(fā)生改變 -4 號令,???,性能結(jié)構(gòu)與組成規(guī)格型號適用范圍,?,明確產(chǎn)品是否發(fā)生了通過質(zhì)量管理體系進行控制的變化,5,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,有效期內(nèi)分析報告,?,投訴和不良事件

4、,??????,境內(nèi)銷售量境內(nèi)投訴數(shù)量、投訴原因及分析、采取措施和結(jié)果境內(nèi)不良事件數(shù)量、原因及分析、采取措施和結(jié)果境外國家 / 地區(qū)銷售量境外投訴數(shù)量、投訴原因及分析、采取措施和結(jié)果境外不良事件數(shù)量、原因及分析、采取措施和結(jié)果,?,召回,??,召回情況，采取的措施和結(jié)果是否需進行許可事項變更,6,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,技術(shù)要求,????

5、,預(yù)評價的技術(shù)要求和預(yù)評價意見，加蓋與醫(yī)療器械檢驗報告相同印章對比表應(yīng)真實、詳細說明變化情況 - 不應(yīng)涉及許可事項變更引用的標準應(yīng)注明年代號，與原注冊產(chǎn)品標準的一致性單位名稱、分子式等書寫應(yīng)規(guī)范，比如 μg 、 KMnO 4 、,CaCl 2 等,7,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,技術(shù)要求,?,提供所有部件的組成材料,???,不區(qū)分主要材料、是否接觸人體材料有商品名或牌號的應(yīng)明確分層

6、 / 分段結(jié)構(gòu)應(yīng)分別明確，混合物應(yīng)明確比例,?,提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖,8,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,規(guī)格型號,???,法規(guī)目前尚無明確定義由申請人進行定義但規(guī)格、型號、規(guī)格型號應(yīng)進行區(qū)分,???,無型號或無規(guī)格時，應(yīng)明確規(guī)格型號劃分依據(jù)異同,AA BB CC DD,9,,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,無菌,??,符合 2015 版藥典要求 - 注冊檢測

7、報告在符合性聲明中明確對藥典的符合性,??,熱原 / 細菌內(nèi)毒素MRI 兼容性,?,將說明書中 MRI 兼容性信息以附錄形式明確,?,化學(xué)要求,10,介入產(chǎn)品延續(xù)注冊常見問題分析,?,說明書 / 標簽,????,商品名規(guī)格型號與技術(shù)要求一致術(shù)語符合 6 號令規(guī)定包含 6 號令規(guī)定所有信息，如說明書編制 / 修訂日期、儲存條件 — 儲運條件的更改是否可進行說明書更改告知？,?,符合性聲明,

8、?,產(chǎn)品所符合標準清單應(yīng)注明各標準年代號，名稱完整，現(xiàn)行有效11,,性能研究中需注意的問題,?,三個合適,???,合適的項目合適的規(guī)格型號合適的樣本量,12,,,性能研究中需注意的問題,?,合適的項目,??,結(jié)合設(shè)計輸入、風(fēng)險分析、同類產(chǎn)品確認研究項目的充分性國家標準 / 行業(yè)標準,??,使用性能、微粒污染、順應(yīng)性根據(jù)產(chǎn)品工藝及材料屬性進一步對化學(xué)性能進行驗證,?

9、?,環(huán)氧乙烷和 2- 氯乙醇殘留量運輸溫度,13,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物洗脫支架類產(chǎn)品,???,支架平臺藥物涂層輸送系統(tǒng),14,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,支架平臺,????,一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼等制成，通常為球囊擴張式支架平臺材料、平臺花紋設(shè)計（包括厚度）對終產(chǎn)品性能有很大影響實驗室驗證

10、有限元分析,15,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物涂層,?,藥物在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性,????,藥物劑量密度選擇單支架中所含藥物總劑量選擇藥物與載體聚合物配方選擇藥物的體外 / 體內(nèi)釋放特征及體內(nèi)外相關(guān)性,16,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物涂層,??,通常藥物洗脫支架

11、植入后的血藥濃度遠遠低于系統(tǒng)性使用后的濃度，但靶血管壁中的局部組織濃度會遠遠高于系統(tǒng)使用后的血藥濃度，因此應(yīng)開展必要的組織病理學(xué)研究，評估靶血管、遠端心肌等組織的毒理學(xué)風(fēng)險預(yù)期將支架進行重疊使用，那么毒理學(xué)風(fēng)險也會明顯提高,17,,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物涂層,?,藥物同載體聚合物（一般為高分子材料）混合形成涂層，部分產(chǎn)品設(shè)計包含底涂層以改善同支架平臺界面結(jié)合情況，設(shè)計開發(fā)時應(yīng)對

12、載體聚合物的材料選擇進行論證,??????,聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）分子量分布旋光度（如適用）高分子聚合物同支架材料彈性模量關(guān)系可降解聚合物涂層的降解特征聚合物與動脈組織的生物相容性等,18,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物涂層,?,聚合物載體將足夠的藥物涂覆在支架平臺上，并影響藥物從支架表面的釋放動力學(xué),?????,涂層外觀（包括肉眼及顯微條件下

13、）涂層厚度涂層均勻性涂層完整性（牢固度）即刻涂層完整性和遠期涂層完整性,19,,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,即刻涂層完整性,????,涂層在支架擴張至標稱直徑、擴張至最大直徑及脈動條件下涂層完整性（牢固度）≥10 μm 和 ≥25 μm 顆粒的數(shù)量不能出現(xiàn)的微粒的粒徑上限掃描電子顯微鏡等技術(shù)評估涂層的外觀,?,遠期涂層完整性（牢固度）,??,疲勞試驗進

14、行可降解涂層隨時間推移會失去完整性，結(jié)合其降解特性設(shè)定研究的觀察時間點,20,性能研究中需注意的問題 - 合適的項目,?,藥物涂層,?,載體聚合物材料,??,選擇穩(wěn)定性,???,藥物涂層配方藥物同載體聚合物相互作用滅菌工藝的影響：滅菌可能會對藥物涂層產(chǎn)生不可逆的影響,21,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,球囊擴張導(dǎo)管產(chǎn)品,???,器械設(shè)計定型后，

15、完成性能研究確認產(chǎn)品符合設(shè)計要求由于規(guī)格型號間的差異，僅進行一個規(guī)格型號產(chǎn)品的驗證，不一定能夠證明所有產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求對所有規(guī)格型號產(chǎn)品進行驗證？,22,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,??,選擇錯誤的樣品進行試驗，可能得出錯誤的結(jié)論如果未對規(guī)格型號舉證中的所有產(chǎn)品進行驗證，則需要進行論證,23,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,樣品選擇的方式舉例,??,樣品分

16、組，選擇典型性樣品進行測試對 worst case 進行測試,24,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,樣品分組,???,根據(jù)需驗證的項目進行區(qū)分不同項目分組方式可能不同導(dǎo)管座（ GB/T 1962.1/2 ）,25,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,斷裂力,26,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,球囊順應(yīng)性,27,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,

17、導(dǎo)管座測試樣品,28,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,斷裂力測試樣品,29,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,Worst case 分析方式,?????,歷史數(shù)據(jù)，同申報產(chǎn)品具有可比性的產(chǎn)品，采用工程學(xué)測試有限元分析安全系數(shù)計算理論的 worst case 可能同實際并不相同，所以有時需同時進行,30,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?

18、,支架的疲勞測試樣品,31,性能研究中需注意的問題 - 合適的規(guī)格型號,?,不能確定 worst case 情形下,?,可以采用四角法,32,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,樣本量分析過程,?,風(fēng)險等級的劃分,?,根據(jù)器械失效情況下的傷害程度及發(fā)生率來進行評估，可參考 ISO14971,?,確定可信度和置信度,??,風(fēng)險等價越高，可信度和置信度要求越高由于取樣的隨機性等原因，應(yīng)采用區(qū)間估計而非點估計,?,確

19、定樣本取樣計劃,33,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,計數(shù)型測試項目,??,好 / 不好 / 成功 / 失敗外觀、模擬使用等,?,計量型測試項目,??,定量測量的項目尺寸、斷裂力、徑向支撐力,34,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,計數(shù)型項目,?,假設(shè) α =0 的情形下,35,,,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,計量型項目,????,無特定的計

20、算方式取樣計劃應(yīng)能保證測試結(jié)果具有足夠的 Power樣本量可能會比計數(shù)型少正態(tài)分布評估,36,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,正態(tài)分布,37,性能研究中需注意的問題 - 合適的樣本量,?,過程能力,??,Cpk? 批內(nèi)Ppk? 批間、批內(nèi),38,性能研究中需注意的問題,?,貨架有效期測試項目的確認,39,40,TABLE 1 Example Attributes Ty

21、pically Impacted by Aging,41,TABLE 2 Examples of Attributes Typically Not Impacted by Aging,42,43,,,,生物相容性評價,???,評價和試驗是有區(qū)別的，開展了生物學(xué)試驗不等于完成了生物學(xué)評價GB/T 16886.1 － ISO 10993.1 給出的評價流程圖開展當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進行生物學(xué)試驗時，應(yīng)

22、當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢驗機構(gòu)來進行,44,,生物相容性評價,???,國外企業(yè)提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告中含有生物學(xué)試驗報告的，企業(yè)應(yīng)提供生物學(xué)試驗室符合 GLP 實驗室要求的質(zhì)量保證文件未采用 GB/T16886/ISO10993 系列標準時應(yīng)詳述理由當(dāng) ISO10993 與 GB/T16886 系列標準存在差異時，如按照ISO10993 進行生物學(xué)實驗時，應(yīng)提供合理理

23、由,45,生物相容性評價,?,熱原項目,??,如在技術(shù)要求中制定細菌內(nèi)毒素不屬于生物學(xué)評價的范疇，需在技術(shù)要求中制定,46,動物實驗研究,???????????,實驗?zāi)康暮捅尘靶畔游锓N類及模型的確定依據(jù)明確動物數(shù)量及其確定依據(jù)實驗用器械樣品選擇依據(jù)是否采用對照研究，對照用醫(yī)療器械的確定依據(jù)研究指標的確定依據(jù)觀察時間點的確定依據(jù)實驗方法描述研究指標結(jié)果分

24、析，適用時進行統(tǒng)計學(xué)分析；方案偏離分析；實驗結(jié)論建議提供實驗室資質(zhì)情況,47,動物實驗研究 -DES,?,安全性研究,?,動物模型,??,豬在冠狀動脈大小、解剖結(jié)構(gòu)以及支架植入之后內(nèi)膜生長隨著時間變化的特征方面與人類具有較好的相似性，因此長期被用作冠狀動脈血管內(nèi)器械的研究和評價在藥物劑量密度選擇及產(chǎn)品作用機理研究方面可考慮采用較小的動物模型（例如兔子髂動脈）,48,動物實驗研究

25、 -DES,?,分組方式,49,,動物實驗研究 -DES,?,動物數(shù)量,??,每個隨訪時間點上至少使用 3-4 只試驗動物進行評價如果有試驗動物過早死亡的情況，補充相應(yīng)數(shù)量的動物,?,評價指標,??,影像學(xué)評估、大體解剖評價和組織病理學(xué)評價評價的指標建議包括但不限于,?,血管壁和支架結(jié)構(gòu)完整性、支架貼壁不良情況、新生內(nèi)膜形態(tài)學(xué)、管腔面積、新生內(nèi)膜面積、內(nèi)彈力板面積、面積狹窄百分比、每個支柱的新生內(nèi)膜厚度、內(nèi)皮化程

26、度、損傷評分、炎癥評分、血栓形成、纖維蛋白位置和數(shù)量、纖維化情況、肉芽腫等50,,動物實驗研究 -DES,?,評價指標,?????,每個支架至少分三段進行評價同時報告不同段的組織病理學(xué)切片結(jié)果，而不是僅提供一張切片圖如涉及重疊支架應(yīng)用時，應(yīng)對重疊部位重點評估除了靶血管位置，支架兩端（近端或遠端 5mm ）血管、心肌及其他重要器官或組織，也應(yīng)進行詳細的組織病理學(xué)評價

27、支架中藥物可能會對遠端心肌組織產(chǎn)生毒性反應(yīng),?,對遠端心肌組織進行完整的大體和組織病理學(xué)評估，評價支架相關(guān)性病理學(xué)改變51,,動物實驗研究 -DES,?,評價指標,?,在動物實驗過程中，出現(xiàn)任何非預(yù)期動物死亡情況，都應(yīng)對死亡原因進行深入調(diào)查。應(yīng)進行尸檢，包括對所有植入支架的動脈進行評價，確認動物死亡原因。同時應(yīng)記錄動物出現(xiàn)的任何臨床癥狀（諸如發(fā)熱、過敏、腎功能或肝功能損傷）,?,隨訪時間,???

28、,隨訪時間點設(shè)置，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的設(shè)計屬性進行設(shè)定建議在動物實驗過程中設(shè)置多個隨訪點一般需至少隨訪 6 個月,52,,動物實驗研究 -DES,?,體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究,?,直接測定膨脹支架中殘留藥物量來評價藥物釋放情況，直至完成藥物洗脫曲線的測定,?,該方法建立的體內(nèi)釋放曲線表征了支架中藥物釋放至周圍組織和全身循環(huán)的情況,?,通過測定靶血管組織中藥物濃度來評價藥物釋放水平,?,該方法建立的體內(nèi)釋放曲線主要反映支架中藥物從

29、周圍組織釋放至全身循環(huán)中的情況,53,,動物實驗研究 -DES,?,取樣點,??,設(shè)置合理的取樣時間點應(yīng)完全覆蓋支架植入后到至少釋放 80% 標稱藥物量或達到平臺期的洗脫曲線,?,樣品數(shù)量,??,體內(nèi)藥物釋放研究每個取樣點至少六個樣品以藥物釋放累計百分比與時間的關(guān)系報告釋放曲線，建議報告?zhèn)€體值、平均值、標準差54,動物實驗研究 -DES,?,體內(nèi)藥代動力學(xué)研究,??,可與體內(nèi)藥

30、物釋放動力學(xué)研究同時開展，但取樣時間點可能不同評價指標,???,對血液、動脈組織以及支架植入近端和遠端心肌組織中的藥物濃度進行評價對遠端組織，例如肝臟、肺和腎臟中的藥物濃度進行分析對于支架周圍的組織，應(yīng)持續(xù)進行監(jiān)測，直至藥物濃度低于檢測限55,,動物實驗研究 -DES,?,評價指標,??,血藥濃度數(shù)據(jù)，相關(guān)參數(shù)包括血藥濃度 - 時間曲線下面積（ AUC ）

31、、峰值血藥濃度（ C max ）、達峰時間（ T max ）、消除半衰期（ T 1/2 ）以及總體清除率（ CL t ）等如果藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的治療作用或毒性作用，也應(yīng)該對代謝產(chǎn)物進行分析,56,,動物實驗研究 -DES,?,需注意的問題,????,需考慮支架重疊使用以及藥物劑量安全范圍上限，評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學(xué)信息建立合理、科學(xué)的生物分析方法，并對方

32、法學(xué)進行研究獲取體內(nèi)藥物釋放數(shù)據(jù)后，建議進一步開展體內(nèi) - 體外相關(guān)性分析，評估產(chǎn)品體內(nèi)外藥物釋放間有意義的相關(guān)性，并確認體外釋放研究方法的合理性更改體外釋放方法時，需重新進行體內(nèi) - 體外相關(guān)性分析57,動物實驗研究 -BVS,??,在開展動物實驗研究前建議對產(chǎn)品的體外降解特征及機械性能變化特征進行系統(tǒng)的研究同以金屬支架為平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架相比，除應(yīng)完成必要的動物實驗研究

33、外，還應(yīng)對產(chǎn)品在體內(nèi)的降解特征進行充分評價,?,必要的動物實驗研究,?,包括藥代動力學(xué)、藥物洗脫同組織反應(yīng)的關(guān)系等研究,?,在開展動物實驗研究時，建議考慮以下因素（包括但不限于）：,???,動物模型的選擇動物實驗持續(xù)時間評價標準,58,,動物實驗研究 -BVS,?,選擇動物模型時,???,詳細說明選擇實驗動物的原因?qū)嶒瀯游飻?shù)量應(yīng)保證結(jié)果分析具有統(tǒng)計學(xué)意義如選擇的動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的

34、安全性分析具有缺陷，應(yīng)對研究結(jié)果的影響進行詳細說明,59,,,?,– 可選擇小的動物模型– 兔子– 大鼠,兔髂動脈,早期研究降解周期?機械性能?降解產(chǎn)物同組織的相容性?降低企業(yè)風(fēng)險,動物實驗研究 -BVS,60,,,?,完成初步的動物實驗安全性評估后? 豬冠狀動脈植入模型,? 血管尺寸? 解剖學(xué)特征? 新生內(nèi)膜生長,與人體冠狀動脈相近? 降

35、解規(guī)律? 機械性能? 降解產(chǎn)物同組織的相容性,動物實驗研究 -BVS,61,?????,動物實驗研究用于評估產(chǎn)品的生物學(xué)應(yīng)答和安全性以及產(chǎn)品在體內(nèi)的降解規(guī)律建議根據(jù)產(chǎn)品的降解周期選擇研究持續(xù)時間，且應(yīng)提供合理的依據(jù)動物實驗應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收建議在研究中選擇多個觀察時間點，不同指標的觀察時間點的設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)由于動物模型和人體

36、之間損傷和愈合應(yīng)答的差異，以及不同藥物洗脫支架系統(tǒng)設(shè)計可能不同，因此不能明確推薦用于評估晚期效果及降解特征的動物模型研究的最終長期隨訪時間點,62,動物實驗研究 -BVS,,?,推薦術(shù)前影像學(xué)評估，以植入適當(dāng)直徑的支架，避免尺寸過大引起的過度血管損傷,?,推薦術(shù)后進行適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)評估，表征產(chǎn)品的降解特征,?,如有必要建議進行血管功能評價,動物實驗研究 -BVS,63,?,實驗動物進行完整的尸檢,??,大體和詳細的組織病

37、理學(xué)檢查評估指標包括但不限于,??????,新生內(nèi)膜的形態(tài)特征和新生內(nèi)膜覆蓋支架支柱的程度內(nèi)皮化的程度；中層和外膜的改變（比如壞死、中層變薄或細胞構(gòu)成的喪失）營養(yǎng)不良性鈣化的位置和嚴重程度血管壁結(jié)構(gòu)完整性喪失新生內(nèi)膜、中層和外膜中炎癥反應(yīng)和纖維化的特征鑒定支架降解等,動物實驗研究 -BVS,64,,動物實驗研究 -BVS,?????,建

38、議對產(chǎn)品置入動物體內(nèi)后的降解特征如分子量降低特征進行評價動物實驗研究中，建議對任何臨床相關(guān)的安全性事件進行觀察，如血栓形成、心肌梗死、動脈瘤、穿孔等動物實驗中如發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性動物實驗結(jié)果能夠充分地說明產(chǎn)品的安全性和初步有效性時，方能開展首次人體試驗在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗，直至觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收65,,,臨床試驗豁免中需注意的問

39、題,?,對比后結(jié)論,申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性,66,臨床試驗豁免中需注意的問題,?,具有多種適用范圍,??,導(dǎo)引、造影外周、冠脈,?,結(jié)構(gòu)組成,??,介入包 / 套裝包含附件,67,臨床試驗豁免中需注意的問題,對比項目,目錄中醫(yī)療器械,申報產(chǎn)品,差異性,支持性資料概述,基 本 原 理（工作原理 /作用機理）結(jié)構(gòu)組成產(chǎn)品制造材料或與人體接觸部分的制造材料性能要求

40、滅菌 / 消毒方式適用范圍使用方法……,68,,,臨床試驗豁免中需注意的問題,?,與已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明,???,有差異而不愿意指明支持性資料概述僅是概述已獲準注冊產(chǎn)品時效性,69,臨床試驗豁免中需注意的問題 - 案例分析,申報的適用范圍，,70,臨床試驗豁免中需注意的問題 - 案例分析,產(chǎn)品的材料列表，,,,,,臨床試驗豁免中需注意的問題 - 案例分析,?,目錄中醫(yī)療器械 欄目替換為已

41、上市產(chǎn)品,????,提供注冊證號結(jié)構(gòu)材料適用范圍一致,72,,,,同品種評價中需注意的問題,?,評價后結(jié)論,與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家 / 行業(yè)標準、預(yù)期用途等方面 基本等同,73,,同品種評價中需注意的問題,?,申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同,74,,同品種評價中需

42、注意的問題,?,同品種分析的注意事項,?,差異的處理,??,差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和 / 或確認– 非臨床研究數(shù)據(jù)– 臨床文獻數(shù)據(jù)– 臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)– 針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù),75,,同品種評價中需注意的問題,?,食藥監(jiān)械管〔 2015 〕 247 號,????,依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》第六

43、條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的 生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料 ，申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的 使用授權(quán)書授權(quán)信的授權(quán)范圍應(yīng)該清晰，授權(quán)使用公開文件授權(quán)信應(yīng)列明授權(quán)的文件編號和文件標題發(fā)表文獻不需授權(quán)，作者未發(fā)表的需要授權(quán),76,同品種評價中需注意的問題,?,工藝？？,77,臨床試驗審批審查原則,?,臨床試驗審批是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請人的申請，對擬開展臨床試驗

44、的醫(yī)療器械的風(fēng)險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風(fēng)險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意開展臨床試驗的過程,78,臨床試驗審批審查原則 - 試驗產(chǎn)品描述,?,應(yīng)當(dāng)包括試驗用醫(yī)療器械的設(shè)計原理、工作原理、產(chǎn)品特征、結(jié)構(gòu)組成及圖示、制造材料、包裝材料、型號規(guī)格及其劃分依據(jù)、主要生產(chǎn)工藝、交付狀態(tài)、作用機理、適用范圍等內(nèi)容,79,臨床試驗審批審查原則 - 試驗產(chǎn)品描述,?,設(shè)計原理及工作原理,?,通過醫(yī)學(xué)理論、病變解剖

45、結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期風(fēng)險和受益、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、使用方法、操作圖示等詳述產(chǎn)品的設(shè)計原理及工作原理，論證器械設(shè)計證據(jù),80,臨床試驗審批審查原則 - 試驗產(chǎn)品描述,81,,臨床試驗審批審查原則 - 試驗產(chǎn)品描述,?,產(chǎn)品特征,?,重點描述區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征；提供區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征的設(shè)計依據(jù),82,審查原則探討 - 試驗產(chǎn)品描述,?,結(jié)構(gòu)組成及圖示,????,明確說明產(chǎn)品

46、結(jié)構(gòu)組成，包含配合使用的附件產(chǎn)品結(jié)構(gòu)復(fù)雜的，應(yīng)分別描述組成產(chǎn)品的各組件；以主器械、主器械組件、附件、附件組件分別展開描述提供產(chǎn)品的工程結(jié)構(gòu)圖，必要時提供整體剖面結(jié)構(gòu)圖，典型位置應(yīng)提供局部工程結(jié)構(gòu)圖及剖面結(jié)構(gòu)圖結(jié)構(gòu)圖示中應(yīng)標明重要尺寸信息，測量位置（如適用）應(yīng)明確83,臨床試驗審批審查原則 - 試驗產(chǎn)品描述,?,列表明確各組成部分的制造材料,?,列表中應(yīng)同時明確供應(yīng)商、商品名或牌號 / 型號（

47、如有）、預(yù)期與人體接觸時間和方式，必要時提供化學(xué)結(jié)構(gòu)式 / 分子式及配方,?,注意以下方面：,???,材料為混合物的應(yīng)明確比例組成部分為分層分段結(jié)構(gòu)的應(yīng)分別描述制造材料應(yīng)與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示有明確的對應(yīng)關(guān)系,???,概述制造材料與安全性相關(guān)質(zhì)控措施特殊材料如可生物吸收材料應(yīng)提供設(shè)計依據(jù)若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在保存液中，則提供保存液的詳細成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價資料總結(jié),84,,臨床試驗審批審查原則 -

48、包裝材料,????,列表明確產(chǎn)品的初包裝材料提供初包裝圖示，標明包裝尺寸、容積（如適用）信息明確與產(chǎn)品一起銷售的配件 / 附件包裝情況初包裝材料的安全性評價資料（如適用，例如液體類產(chǎn)品）,85,,臨床試驗審查原則 -DCB,???,股淺動脈和腘動脈疾病可在同一臨床試驗方案開展臨床試驗；建議對膝下動脈疾病獨立開展臨床驗證如果申報產(chǎn)品適用范圍包括了長病變、嚴

49、重鈣化等特殊情況，申請人在臨床試驗設(shè)計時應(yīng)充分考慮其合理性建議在臨床試驗方案中對上述特殊情況預(yù)設(shè)亞組，并在臨床試驗報告中對亞組結(jié)果與總體結(jié)果進行對比分析,86,,臨床試驗審查原則 -DCB,?,主要終點,?,有效性終點,?,復(fù)合終點，包括術(shù)后 12 個月的臨床驅(qū)動的靶病變血運重建率和多普勒超聲診斷的再狹窄率,?,安全性終點,?,復(fù)合終點，包括 30 天的全因死亡以及術(shù)后 12 個月的病變肢體的截肢發(fā)生率和臨床驅(qū)動的

50、靶血管重建率（ TVR ）,87,臨床試驗審查原則 -DCB,?,次要終點,?,有效性終點,?,包括但不限于急性手術(shù) / 器械成功率、初級和二級通暢率、靶病變血運重建率、靜息 ABI （ Ankle Brachial Index ）改善率、Rutherford 分級改善率、 6 分鐘步行改善率等,?,安全性終點,?,包括但不限于全因死亡和病變肢體相關(guān)死亡發(fā)生率、截肢發(fā)生率、靶血管重建率、血管并發(fā)癥、再住院的心血管事件等

51、88,,臨床試驗審查原則 -DCB,?,隨訪時間,???,臨床試驗方案中應(yīng)定義臨床隨訪時間一般建議術(shù)后即刻、出院 前、術(shù)后 30 天、術(shù)后 6 個月和12 個月為了評價長期安全性和有效性，建議長期隨訪。建議隨訪時間至少持續(xù)五年,89,,臨床試驗審查原則 -DCB,?,試驗設(shè)計,????,建議前瞻性、隨機、對照的多中心臨床試驗對照組建議采用已在中國上

52、市，且國際公認療效較好的同類器械合理地計算樣本量并提供樣本量計算過程中相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)在無同類器械上市的情況下，選擇非藥物涂層的球囊擴張導(dǎo)管作為對照組亦是可以的，但對于有效性終點的評估，應(yīng)采用優(yōu)效性檢驗90,,臨床試驗審查原則 -DCB,?,境外產(chǎn)品的要求,????,如其臨床試驗符合中國相關(guān)法規(guī)、本審評要點中的要求可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料論證產(chǎn)

53、品臨床性能和 / 或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料否則需按照境內(nèi)要求在中國境內(nèi)開展臨床試驗,?,證明人種差異的支持性資料,????,在中國境內(nèi)開展的以 12 個月多普勒超聲診斷的再狹窄率為主要研究終點的臨床試驗該臨床試驗可選擇單臂研究次要研究終點的設(shè)定可參考境內(nèi)要求在此臨床試驗試驗中需進行藥代動力學(xué)的研究,91,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,適用范圍,??,直管型腹主髂

54、分支型,92,,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,可行性研究,????,樣本量不少于 10 例重點觀察圍手術(shù)期（ 30 天）的主要不良事件產(chǎn)品設(shè)計的安全性、有效性進行初步評估根據(jù)其逐漸積累的結(jié)果對后期的確證性試驗設(shè)計提供相應(yīng)的信息,93,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,安全性終點,?,主要安全性終點,?,術(shù)后 30 天內(nèi)的主要不良事件（ Major Adverse Event,

55、MAE ）的發(fā)生情況,?,次要安全性終點,?,全因死亡、主動脈瘤（或主動脈夾層）相關(guān)死亡、輸送安全性（并發(fā)癥）等,94,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,有效性終點,?,主要有效性終點,??,主動脈瘤– 復(fù)合終點， 12 個月的動脈瘤治療成功率– 至少應(yīng)當(dāng)包括主動脈覆膜支架的輸送和展開成功、動脈瘤的生長速度、內(nèi)漏、支架移植物移位發(fā)生情況等方面主動脈夾層– 12 個

56、月的復(fù)合終點，– 結(jié)合考慮臨床結(jié)果（如即刻技術(shù)成功率、內(nèi)漏、支架移植物移位、主動脈破裂等發(fā)生情況）和主動脈重塑結(jié)果（如完全 / 不完全 / 無假腔血栓形成，真腔大小、假腔大小以及環(huán)主動脈直徑的變化等）95,,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,次要有效性終點,?????,術(shù)后即刻技術(shù)成功率內(nèi)漏發(fā)生率動脈瘤無繼續(xù)生長（或主動脈夾層真腔、假腔大小變化）動脈瘤破

57、裂（或主動脈破裂）轉(zhuǎn)到手術(shù)組等情況,?,如果主動脈夾層和主動脈瘤納入同一研究中，應(yīng)考慮兩者有效性終點和安全性終點的差異，建議兩組人群分別分析，均需符合統(tǒng)計學(xué)要求,96,,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,隨訪時間和隨訪方式,?????,長期的影像學(xué)隨訪來評估主動脈覆膜支架的有效性建議在術(shù)后 30 天、 6 個月、 12 月進行隨訪在 6 個月、 12 個月時進行一次影像學(xué)評估

58、一年后應(yīng)進行每年一次的隨訪，至少連續(xù) 5 年完成主要終點評估后可申請上市前注冊,97,,臨床試驗審查原則 -TAA/AAA,?,試驗設(shè)計,?,建議進行有良好設(shè)計的前瞻性、對照的多中心臨床試驗,???,對照組建議采用已在中國上市，且國際公認療效較好的同類器械非劣效試驗設(shè)計，一般建議 α 取雙側(cè) 0.05 ， β 不大于 0.20 ，按 1 ： 1 的比例入組，在符合統(tǒng)計學(xué)的基礎(chǔ)上可評價病例不少于 75 對（總樣

59、本量 150 例）申請人可根據(jù)實際情況合理考慮脫落率，計算出最終樣本量,?,單臂試驗,???,目標值的設(shè)定應(yīng)依據(jù)當(dāng)前充分、科學(xué)、合理的同類產(chǎn)品循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目標值的設(shè)定應(yīng)有前瞻性單臂試驗的樣本量在符合統(tǒng)計學(xué)原則的基礎(chǔ)上應(yīng)不少于 120 例可評價病例98,,臨床試驗審查原則 -BVS,99,臨床試驗審查原則 -BVS,100,臨床試驗審查原則 -BVS,101,臨床試驗審查原則 -BVS,102,臨床試驗審查

60、原則 -DES,臨床試驗審查原則 -DES,104,臨床試驗審查原則 -TAVR,105,,臨床試驗審查原則 - 關(guān)于條件性審批,?,2008 年以來，對于其它高風(fēng)險的醫(yī)療器械也先后實行了有條件批準,???????,藥物洗脫支架人工心臟瓣膜治療癥狀性顱內(nèi)狹窄支架藥物洗脫球囊左心耳封堵器主動脈覆膜支架血流重建裝置,106,臨床試驗審查原則 - 關(guān)于條件性審批,?,條件性批準的內(nèi)

61、容,???,上市后臨床研究對使用器械的臨床機構(gòu)和人員的限定上市后產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤等方面,?,逐漸形成了我國對醫(yī)療器械實行有條件審批的新途徑,107,臨床試驗審查原則 - 關(guān)于條件性審批,?,注重與上市前審批過程有機結(jié)合,???,上市之前準備必需的資料和數(shù)據(jù)符合當(dāng)前醫(yī)療器械安全性和有效性相關(guān)評價要求嚴格按照當(dāng)前市場準入要求進行審評和審批,108,,,臨床試驗審查原則 - 關(guān)于條件性審批,